奥希替尼治疗20号外显子插入突变的患者

一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，因今年因疫情于5月29日至31日在网上举行。大会重大研究和数据陆续公布，飞腾将继续为大家带来第一手资讯和独家解读。

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本次ASCO大会上，EGFR一线治疗出现了更多方案和惊人数据，飞腾也做了相关报道和总结，戳↓

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此外，新兴的第三代EGFR-TKI研究成果也令人瞩目。包括奥希替尼、阿法替尼、阿法替尼等药物，覆盖一线、脑转移等患者的治疗问题，进一步拓宽EGFR治疗途径，提供更多样化的选择。

奥希替尼治疗外显子 20 插入突变，中位 PFS 为 9.6 个月（摘要号 9513）

外显子插入突变的患者占EGFR突变的非小细胞肺癌患者的4%-10%。但是，这种突变可以称为“最难治”的EGFR突变，靶向治疗的效果非常平庸。第一代和第二代EGFR TKI都失败了。在此背景下，进行了代号为 ECOG-5162 的研究，旨在探索奥希替尼剂量增强治疗外显子插入突变的疗效。

共有 21 名 EGFR 阳性晚期患者被纳入研究，并接受奥希替尼/天治疗。这些患者接受的先前治疗线的中位数为 2。

结果表明，奥希替尼每日耐受性良好，并在外显子插入突变患者中表现出临床活性。最终确认的 ORR 为 24%（4/17），DCR 为 82%（14/17））。中位 PFS 为 9.6 个月，中位 DOR 不是到达。

奥希替尼治疗外显子插入突变的结果

奥希替尼的增加剂量对外显子插入突变的数量显示出一定的疗效。

奥希替尼在未接受过放疗的脑转移瘤中的 ORR 为 66.7%（摘要编号 9597）

接受脑转移治疗的 EGFR 突变患者被纳入 II 期研究，分为队列和一线队列。两个队列均接受 80 mg/天剂量的奥希替尼治疗。这次公布的结果是来自这个队列的数据。

在 40 名阳性患者中，20% 是有症状的脑转移患者。结果显示，根据评价标准（与评价脑转移疗效的标准相似），颅内ORR为66.7%，根据标准为70%。总体 ORR() 为 40.5%。中位 PFS 为 7.1 个月，中位 OS 为 26.1 个月，中位颅内 PFS 为 19.8 个月。

奥希替尼进入大脑的能力一直被认为是比较强的。对于脑转移患者来说，这项奥希替尼研究的疗效还是很惊人的。

研究结果

EGFR突变一线治疗，PFS长达18个月（摘要号9574）

绍翁谭等人。来自新加坡国家癌症中心的报告了新型第三代 EGFR-TKI 抑制剂的疗效和安全性，该抑制剂是晚期患者的一线治疗药物。结果显示，中位PFS达到18个月，安全性可控。

这项单臂 II 期临床研究包括 45 名新治疗的 IIIB/IV 期患者，均携带 EGFR 敏感突变。入组患者接受每日一次的治疗剂量。该研究允许无症状的脑转移患者入组。主要终点是由独立审查委员会评估的 ORR，次要终点是 DCR、反应持续时间 (DOR)、反应时间、PFS、OS 和安全性。

结果显示 ORR 为 69%，DCR 为 91%。中位 PFS 为 18 个月。中位 OS 仍未达到，已超过 33 个月。中位 DOR（n=31） 为 25 个月。1 年 OS 率为 90%，2 年 OS 率为 65%，33 个月 OS 率为 56%。 3级及以上不良反应分别为皮疹（11%）、脂肪酶升高（11%）。

该研究结果表明，EGFR 突变晚期患者（包括脑转移患者）的一线治疗具有良好的前景和可控的安全性。

一线治疗的疗效

国产第三代EGFR-TKI——阿氟替尼对晚期突变患者的晚期治疗安全有效（摘要第960号2）

在本次大会上，阿氟替尼作为国产第三代EGFR-TKI也表现出了一定的效果。

宣布的 IIb 期多中心单臂研究 (,) 旨在评估 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的疗效和安全性 ()。

在第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后进展的晚期和阳性患者的研究中，每天总共口服 80 毫克阿氟替尼。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

从 2018 年 6 月 4 日至 2018 年 12 月 8 日，共招募了 220 名患者。结果：ORR为74.1%，DCR为93.6%；中位 PFS 为 9.6 个月。在纳入的患者中，87 名有可测量或不可测量的颅内转移灶，29 名有至少一个可测量的颅内病灶。这29例患者的颅内ORR为65.5%，颅内DCR为100%，中位颅内PFS为11个月。

209 名患者 (95.0%) 发生了至少 1 次不良事件，大部分为 1 级或 2 级且耐受性良好。42 名 (19.1%) 患者发生 3 至 5 级 AE。没有间质性肺炎的报道。

根据本研究，阿氟替尼已表现出良好的入脑能力，作为国内新型第三代EGFR-TKI突变患者的治疗药物，疗效良好，不良反应可接受。

阿氟替尼治疗突变的疗效（红框）

EGFR突变脑转移患者行后治疗，颅内DCR达到90.9%（摘要号9571）

在一项 I/II 期研究中，纳入了 EGFR-TKI 治疗后疾病进展晚期的患者。纳入标准还要求患者接受脑部MRI检查，仅纳入无症状脑转移患者。

截至 2019 年 9 月 30 日，共有 181 名患者在七个剂量水平上接受了至少一剂 -320 mg 的剂量。其中，全面分析的脑转移人群包括总共 64 人（56% 为女性，中位年龄 63 岁，86% 的中心检测突变阳性）；颅内疾病控制率 (IDCR) 为 90.@ >6% (58/64; 95% CI 83.5, 97.8），中位 IPFS 未达到 (95 % CI 14.0, NR) 共有 22 名个体被纳入脑转移人群的可评估反应。OIRR 和 IDCR 为 54.5% (12/22; 95% CI 3< @3.7, 75.), 分别为 @>4） 和 90. 9% (20/22; 95% CI 78.9, 100）@ >。

结论：与临床前数据一致，拉扎替尼在脑转移患者中表现出具有临床意义的活性。

●飞腾顾问点评

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奥希替尼治疗插入性肺癌确实回答了这句话。没有一顿烧烤解决不了的问题。如果有，那就两餐……嗯，加倍剂量，提高有效率的原理是什么？抗癌药物研究中的一个核心数据叫做IC50，可以理解为一定浓度的药物，可以诱导50%的肿瘤细胞凋亡。这个浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞占细胞总数的比例等于50.%，IC50值可以用来衡量药物诱导细胞凋亡的能力，即，感应能力越强，数值越低。当然，它也可以反向表示某个细胞对药物的耐受性。简单地说，这个“

如果做不到怎么办？那就找新药吧……在插入突变的新药上市之前，或许增加奥希替尼的剂量可以继续做备胎。

脑转移药物的选择和三代药物的一线使用成为近六个月来EGFR突变领域最热门的话题。对此，“血脑屏障影响药物治疗脑转移瘤（不是脑膜）”，一个看似合理但又实实在在的传说，大概困扰着很多人。早在2009年就有一篇使用脑增强MRI的文章证实脑转移瘤和低分化胶质瘤的血脑屏障作用不明显，电镜也显示血脑屏障的结构和功能并不完善. 2018年，《柳叶刀》还证实，从免疫治疗对脑转移瘤的一定疗效来看，治疗脑转移瘤的关键不是屏障。事实上，以长春碱为基础的化疗药物和靶向药物吉非替尼，被公认为穿透血脑屏障能力较差的药物，对脑转移仍有部分疗效。，教条坚持“大脑第一原则”。那么，如果不是这个原因，那么在同类型突变的治疗中，脑转移有效率总是低于原发肿瘤的原因是什么呢？首先，我想问你，有多少晚期肺癌活检是穿刺脑组织的？很少。既然大部分活检组织是取自原发肿瘤而不是脑转移瘤，那我再问你一次，只要基因检测技术有保障，靶向治疗活检的有效率高不合理吗？病变？不仅是脑转移瘤，骨转移瘤和肾上腺转移瘤对原发性肿瘤的治疗效果普遍表现出不一致。只有一个原因——肿瘤基因的异质性。

这一综合数据反映了一个独特的现象：当多靶点EGFR三代药物用于脑转移瘤的一线治疗时，即使面对具有单一敏感突变的肺癌（实际上，脑转移瘤是否转移是一致的）。，有效率明显高于第一代药物。因此，脑转移成为三代药物一线选择的关键因素之一，另一个是共突变（EGFR敏感基因的多个驱动基因的存在，以及TP53突变的存在）。希望三代药的集体爆发，带动三代药集体降价，完善三代药一线用药报销政策，让医患在选择治疗药物时不必受限于非医学问题，也可以进行科研工作。不要浪费你的辛勤工作。

参考