EGFR突变初始治疗如何获益最大化？——肺腾大会

全球肿瘤学界年会，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，因疫情于今年5月29日至31日在网上召开。大会主要研究和数据陆续公布，飞腾将继续为大家带来第一手资讯和独家解读。

本次ASCO会议上，更多EGFR一线治疗方案和惊人数据涌现，飞腾也做了相关报道和总结，点击↓

EGFR突变的初始治疗如何最大化收益？单药？联合用药？联合放疗？

此外，新兴的第三代EGFR-TKI研究成果也令人瞩目。包括奥希替尼、阿氟替尼等多种药物，覆盖一线、脑转移瘤等患者的治疗难题，进一步拓宽EGFR治疗之路，提供更多样化的选择。

奥希替尼治疗外显子 20 插入突变，中位 PFS 为 9.6 个月（摘要号 9513）

951号外显子有插入突变的患者占EGFR突变的非小细胞肺癌患者的4%-10%。然而，这种突变被称为“最难治疗”的EGFR突变，靶向治疗的效果非常平庸。第一代和第二代EGFR TKI已在此背景下开展，本研究代号为ECOG-5162，旨在探讨奥希替尼剂量添加（ ）治疗外显子插入突变的疗效。

共纳入 21 名 EGFR 阳性晚期患者，每天接受奥希替尼治疗。这些患者先前治疗线的中位数为 2。

结果显示奥希替尼对每日奥希替尼耐药。在具有外显子插入突变的患者中具有良好的接受性和临床活性。最终确认的 ORR 为 24%（4/17），DCR 为 82%（14/17）。中）。中位 PFS 为 9.6 个月，中位 DOR没有到达。

奥希替尼治疗外显子插入突变的结果

奥希替尼对外显子插入突变有一定疗效。

在未接受放疗的脑转移患者中，奥希替尼的 ORR 为 66.7%（摘要编号 9597）

II 期研究包括接受脑转移治疗的 EGFR 突变患者，分为队列和一线队列。两个队列均基于奥地利西替尼，给药剂量为 80 mg/天。公布的结果是来自该队列的数据。

在 40 名阳性患者中，20% 是有症状的脑转移患者。结果显示，按照评价标准（与评价脑转移疗效的标准相似），颅内ORR为66.7%，按照标准为70%。总体 ORR() 为 40.5%。中位 PFS 为 7.1 个月，中位 OS 为 26.1 个月，中位颅内 PFS 为 19.8 个月。

奥希替尼进入大脑的能力一直被认为是比较强的。对于脑转移患者来说，这项奥希替尼研究的疗效还是很惊人的。

研究结果

EGFR突变一线治疗，PFS达到18个月（摘要号9574）

来自Shao-Weng Tan 等人。来自新加坡国家癌症中心的报告了新型第三代 EGFR-TKI 抑制剂的疗效和安全性，该抑制剂是晚期患者的一线治疗药物。结果表明，中位PFS达到18个月，安全性可控。

这项单臂 II 期临床研究共纳入 45 名患者。新治疗的 IIIB/IV 期患者，均携带 EGFR 敏感突变，接受每日一次的治疗剂量，研究允许无症状患者有脑转移瘤要入组。主要终点是独立审查委员会评估的 ORR，次要终点是 DCR、反应持续时间 (DOR)、反应时间、PFS、OS 和安全性。

结果显示ORR为69%，DCR为91%。中位 PFS 为 18 个月。中位 OS 仍未达到，已超过 33 个月。中位 DOR（n=31） 为 25 个月。1 年 OS 率为 90%，2 年 OS 率为 65%，33 个月 OS 率为 56%。 3级及以上不良反应分别为皮疹（11%）和脂肪酶升高（11%）。

本研究结果表明，EGFR突变晚期患者，包括脑转移患者的一线治疗具有良好的前景和安全性。

一线治疗的疗效

国产第三代EGFR-TKI——厄氟替尼对晚期突变患者的晚期治疗安全有效（摘要号9602）

在本次会议上，阿氟替尼作为国产第三代EGFR-TKI也表现出了一定的效果。

这项 IIb 期多中心单臂研究 (, ) 旨在评估 EGFR 突变非小细胞肺癌 ( ) 患者的疗效和安全性。

该研究共纳入一代口服阿氟替尼 80 mg/d，用于晚期和阳性患者接受晚期 EGFR-TKI/二代 EGFR-TKI 治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

从 2018 年 6 月 4 日到 2018 年 12 月 8 日，共招募了 220 名患者。结果表明，ORR为74.1%，DCR为93.6%；中位 PFS 为 9.6 个月。在纳入的患者中，87 名有可测量或不可测量的颅内转移灶，29 名患者有至少一个可测量的颅内病灶。这 29 例患者的颅内 ORR 为 65.5%，颅内 DCR 为 100%，中位颅内 PFS 为 11 个月。

209 名患者 (95.0%) 经历了至少一种不良事件，大多为 1 级或 2 级且耐受性良好。 42 (19.1%) 名患者经历了 3 至 5 级 AE。没有间质性肺炎的报道。

根据这项研究，阿氟替尼表现出良好的脑穿透能力。作为国内治疗突变患者的新型第三代EGFR-TKI，疗效好，不良反应可接受。

阿氟替尼治疗突变的疗效（红框）

EGFR突变脑转移患者行后治疗，颅内DCR达到90.9%（摘要号9571）

一项 I/II 期研究纳入了 EGFR-TKI 治疗后进展晚期的患者。纳入标准还要求患者进行脑部MRI检查，仅纳入无症状脑转移患者。

截至 2019 年 9 月 3 日，在第 0 天，共有 181 名患者接受了至少一剂 20-320 毫克的七个剂量水平。其中，全面分析的脑转移人群包括总共 64 人（56% 为女性，中位年龄 63 岁，86% 的中心检测突变阳性）；颅内疾病控制率 (IDCR) 为 90.@ >6% (58/64; 95% CI 83.5, 97.8），中位 IPFS 未达到 (95 % CI 14.0, NR) 共有 22 名个体被纳入脑转移人群的可评估反应。OIRR 和 IDCR 为 54.5% (12/22; 95% CI 3< @3.7, 75.), 分别是 @>4） 和 90.9% (20/22; 95% CI 78.9, 100）@ >.

结论：临床与以往数据一致，拉扎替尼在脑转移患者中显示出具有临床意义的活性。

对龙腾顾问的评价

奥希替尼治疗肺癌是真正的答案 那句话，没有一顿烧烤解决不了的问题。如果有，那就两餐……嗯，加倍增效的原理是什么？抗癌药物研究中的一个核心数据被称为IC50。可以理解为，一定浓度的某种药物诱导50%的肿瘤细胞凋亡。这个浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞占细胞总数的比例等于50%时对应的浓度。 IC50值可以用来衡量药物诱导细胞凋亡的能力，即诱导能力越强，数值越低。当然，它也可以反向表示某个细胞对药物的耐受性。简单来说，就是这个“两餐烤肉解决问题”，也就是某个细胞某个突变细胞对某个特定药物的IC50是固定的。只要服药后局部浓度高于IC50即可有效。类似于把-19病毒丢进双黄连，可能会被杀死，但是这种药人体可以耐受。与剂量有关的副作用是有限的，所以当药物剂量满足局部浓度大于IC50且副作用小于耐受限度时，该药是成功的。

如果做不到呢？那就找个新药吧……在插入突变的新药上市之前，或许增加的奥希替尼剂量可以继续作为备胎。

脑转移药物选择和三代药物一线使用成为近六个月来最热门的EGFR突变 关于“血脑屏障影响脑转移瘤（不是脑膜）的药物治疗”的话题，一个看似合理但没有根基的传说可能让很多人感到不安。早在2009年就有一篇使用脑增强核磁共振证实脑转移瘤和低分化胶质瘤的血脑屏障作用不明显，电镜也显示血脑屏障的结构和功能不明显完美的。 2018年，《柳叶刀》指出，免疫疗法对脑转移有一定疗效。从效率的角度来看，已经证实脑转移瘤治疗的关键不是屏障。事实上，以长春碱为基础的化疗药物和靶向药物吉非替尼被公认为穿透血脑屏障的能力较差，但对脑转移仍有部分疗效。穴位的功效早就摆在我们面前，但大多数人还是选择性地视而不见，教条坚持“大脑优先的原则”。那么，如果不是这个原因，那么在同类型突变的治疗中，脑转移有效率总是低于原发肿瘤的原因是什么呢？首先，我想问你，有多少晚期肺癌活检是穿刺脑组织的？很少。既然大部分活检组织是取自原发肿瘤而不是脑转移瘤，那我再问你一次，只要基因检测技术有保障，靶向治疗对活检有高有效率不合理吗？病变？不仅是脑转移瘤，骨转移瘤和肾上腺转移瘤对原发性肿瘤的治疗效果普遍表现出不一致。只有一个原因——肿瘤基因的异质性。

这个综合数据反映了一个独特的现象：当多靶点EGFR第三代药物用于脑转移瘤的一线治疗时，即使面对检测结果的单一敏感变异（实际上，无论是脑转移是否一致）肺癌，有效率明显高于第一代药物。因此，脑转移成为三代药物一线选择的关键因素之一，另一个是共突变（EGFR敏感基因的多个驱动基因的存在，以及TP53突变的存在）。希望三代药的集体爆发，带动三代药集体降价，完善三代药一线用药报销政策，让医患在选择治疗药物时不必受限于非医学问题，也可以进行科研工作。不要浪费你的努力。

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