慢性粒细胞间质严重药物不良反应治疗失败后的慢性期患者的治疗

【药物名称】

通用名称：甲磺酸伊马替尼片

商品名称：格列卫()

英文名称：ules

【成分】

本品的活性成分是甲磺酸伊马替尼。化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐分子式:.分子量：589.7

【属性】

本产品为黄色至橙色药片。

【适应症】

用于治疗α-干扰素治疗失败后处于急变期、加速期或慢性期的慢性粒细胞白血病（CML）患者。用于治疗成人不可切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤（GIST）。

[规格]

【用法用量】

起始剂量：治疗开始时，应从有治疗经验的医师进行的慢性粒细胞白血病或GIST治疗开始。该产品应口服，最好与膳食和一大杯水一起服用。通常成人每天一次。儿童和青少年每天服用一次或分两次服用（早上和晚上）。对于不能吞服药片的患者（儿童），可以将药片分散在水或苹果汁中。建议孕妇和哺乳期妇女在打开胶囊时避免药物与皮肤或眼睛接触，或吸入（见孕妇和哺乳期妇女），并在接触打开的胶囊后立即洗手。 --CML 患者的治疗剂量推荐的成人剂量为慢性期患者 400 毫克/天，急变期和加速期患者为 600 毫克/天。只要有效，就应该连续使用。如果血细胞计数允许且没有严重的药物不良反应，剂量可从 400 mg/天增加到 600 mg/天，或从 600 mg/天增加到 800 mg/天（400 mg，口服，分 2剂量）在下列情况下服用）：疾病进展，治疗至少3个月后血液学反应不令人满意，获​​得的血液学反应再次消失。迄今为止，3 岁以上的儿童和青少年在儿科患者中的药物经验有限。根据成人剂量，推荐日剂量为：慢性期/m2（最大剂量： ）、加速期和急变期/m2（最大剂量：），制定儿童推荐日剂量，计算剂量一般应接近或在 12 岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在 50 毫克左右。

没有治疗 3 岁以下儿童的经验。 --GIST患者的治疗剂量对于不可切除和/或转移性恶性GIST患者，本品推荐剂量为/天。如果治疗后没有得到满意的反应，如果没有药物不良反应，可以考虑将剂量从/天增加到/天。治疗持续时间：对于 GIST 患者，除非疾病进展，否则应继续使用该产品。下列情况需要调整剂量：甲磺酸伊马替尼治疗过程中若出现严重的非血液学不良反应（如严重的水潴留），应停药至不良反应消失，再根据病情严重程度停药。不良反应。剂量调整程度。严重肝毒性剂量调整：如胆红素升高>正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5倍，应停用甲磺酸伊马替尼直至上述指标降至正常。 1.5 或 2.5 倍范围的上限。甲磺酸伊马替尼治疗后，可减量并继续给药。成人的日剂量应从 400 毫克减至 300 毫克，或从 600 毫克减至 400 毫克；儿童和青少年从 /m2 到 /m2 或从 /m2 到 /m2。中性粒细胞减少症或血小板减少症的剂量调整：加速期或急变期（初始剂量/天或儿童和青少年/m2/天）：如果发生严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症（中性粒细胞减少症）细胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L），应确定血细胞减少是否与白血病有关（骨髓提取或活检），如果血细胞减少是由白血病引起的，建议减少剂量至400 mg/天或儿童和青少年/平方米/天。

如果血细胞减少持续2周，儿童和青少年进一步减量至/天或/m2/天，如果血细胞减少持续4周，应停药至中性粒细胞≥1.@ >0×109/L，血小板≥20×109/L。以 300 mg/天或儿童和青少年/m2/天的剂量重复使用。 CML 慢性期和 GIST 患者（初始剂量 400 mg/天或儿童和青少年/m2/天）：当中性粒细胞 <1.0×109/L 和/或血小板 <50×109/L停药，当中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L时应恢复治疗，可按/天或儿童青少年/m2/天的剂量恢复治疗，如果临界值再次出现，治疗中断后的再治疗剂量减少到儿童和青少年的/天或/m2/天。肝功能不全患者的剂量：肝功能不全患者中甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可能升高。由于缺乏甲磺酸伊马替尼用于肝功能不全患者的临床数据，因此无法提出调整剂量的建议。肝功能受损患者慎用本品，严重肝功能衰竭患者使用本品前应仔细权衡风险收益比。肾功能衰竭和老年患者的剂量：已知肌酐清除率随年龄增长而降低，年龄对本品的药代动力学无明显影响。由于尚未在肾功能不全的患者中进行临床试验，因此不能使用。提出剂量调整建议。

【不良反应】

大部分患者在服用本品期间会出现一些不良反应，但大多为轻度至中度。鉴于疾病本身也会产生症状，因此通常很难建立因果关系。在 CML 的临床试验中，只有 1% 的慢性期患者因药物相关的不良反应而导致 α-干扰素治疗失败，约 2% 处于加速期，5% 处于急变期。由于与药物相关的不良事件导致的药物停药占 GIST 临床试验的 3.4%。 CML 和 GIST 患者的不良反应相似，但有两个例外：骨髓抑制在 GIST 患者中的发生率较低，并且仅在 GIST 患者中观察到肿瘤内出血（见警告和注意事项）。在 CML 和 GIST 患者中，最常见的与药物治疗相关的不良事件是轻度恶心 (50-60%)、呕吐、腹泻、腹痛、疲劳、肌痛、肌肉痉挛和红斑。处理。所有研究均报告水肿和水潴留，发生率分别为 47% 至 59% 和 7% 至 13%，严重病例分别为 1% 至 3% 和 1% 至 2%。大多数患者水肿表现为眶周和下肢水肿。有个别报告青光眼与水潴留有关。也有胸腔积液、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报道。这些事件通常可以通过停药、使用利尿剂或其他支持治疗来解决。然而，个别患者处于严重甚至危及生命的状况。一名爆炸患者因临床复杂胸腔积液、充血性心力衰竭和肾衰竭而死亡。

这些不良事件的发生率与剂量有关，在剂量 >/天时更常见。当伊马替尼与大剂量化疗药物联合使用时，可能会出现短暂的肝毒性，例如转氨酶升高和高胆红素血症。下面按系统器官类别和发生频率列出了不仅发生在个体患者中的不良反应。发病率定义（分类）为： 非常常见：>10%；常见：>1%≤10%；不常见：>0.1%≤1%；稀有：>0.01 %≤0.1%；非常罕见≤0.01%。全身异常常见：外周水肿（56%）、疲劳（15%）。常见：水潴留、发热、疲劳、寒战 不常见：不适、出血 不常见：全身水肿 异常非常常见：中性粒细胞减少 (14%)、血小板减少 (14%) 和贫血 (11%) 常见：发热性中性粒细胞减少 不常见：全血细胞减少、骨髓抑制 代谢和营养失衡 常见：食欲不振、体重增加、淋巴细胞减少、NK 细胞减少 不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲下降、痛风、低磷血症、体重减轻 不常见：高钾血症、低钠血症 不常见：抑郁、焦虑、性欲下降罕见：混乱 神经病变、感觉减退、流涎、偏头痛、记忆障碍 罕见：脑水肿、颅内压升高、抽搐 干燥、眶周水肿 罕见：黄斑水肿、视乳头水肿、视网膜出血、玻璃体出血、青光眼 耳朵和迷路异常 罕见：头晕、耳鸣心脏异常 不常见：心力衰竭、肺水肿、心动过速。

罕见：心包积液、心包炎、心脏压塞 血管异常 罕见：血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷 罕见：血栓形成/栓塞 非常罕见：过敏性休克 呼吸道、胸部和纵隔异常 常见：鼻出血、呼吸困难 罕见：胸腔积液、咳嗽、喉咙痛、急性呼吸衰竭罕见：肺纤维化、间质性肺炎消化异常常见：恶心（51%）、呕吐（25%）、腹泻（25%）、消化不良（13%）、腹痛（ 14%) 常见：腹胀、胀气、便秘、胃食管反流、口腔溃疡 不常见：胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、呃逆、口干 不常见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠道穿孔、胰腺炎 肝胆异常 常见：肝酶升高 不常见：黄疸、肝炎、高胆固醇血症 红斑 罕见：肝功能衰竭 非常罕见：肝坏死 皮肤和皮下组织异常 非常常见：外周水肿 (32%)、皮炎/湿疹/皮疹 (26%) 常见：面部水肿、眶周水肿、瘙痒、红斑 症状、皮肤干燥、头发稀疏、盗汗 不常见：瘀斑、瘀伤、多汗症、荨麻疹、断指甲、光过敏、紫癜、脱发、唇炎、色素沉着过度、色素减退、牛皮癣、剥脱性皮炎和疱疹罕见：血管性水肿、水疱、-综合征、急性发热性中性粒细胞性皮肤病（综合征）骨骼肌、结缔组织和骨骼异常常见：肌肉痉挛、疼痛性肌肉痉挛（36%）、肌肉骨骼疼痛（14%）。

常见：关节肿胀 不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬 不常见：髋关节缺血性坏死/坏死 肾脏和泌尿异常 不常见：肾功能衰竭、肾痛、尿频、血尿 生殖系统和乳房异常 不常见：男性女性型乳房、乳房已发现中晚期患者出现肿大、阴囊水肿、月经过多、乳头疼痛、性功能障碍、严重感染、严重白细胞减少和死亡等严重疾病病例。已有因胃肠道穿孔而死亡的报道。已有因肝坏死而死亡的报道。其他不良反应 部分患者会出现眼睛轻微水肿，一段时间食欲不振，大便次数增多。这些是正常反应，不需要紧张。一些 CML 患者在服用格列卫后会因食欲增加而体重增加。不用紧张，只要确定不是液体潴留，他们就可以放心了。体液潴留特别容易发生在老年患者或有潜在心脏病的患者身上。可能对肝肾造成损害，所以要定期做肝肾功能检查，也可以服用一些保肝药（如甘泰乐）。吃药就是吃保肝药。肝胆方面的医生说，如果你的肝功能正常，就不要吃太多药。预防性保肝，可以服用适量的糖和多种维生素，如山存片、十尔等。康没问题。 （食用多种维生素对身体有很大好处）。实验室检查 所有研究都报告了血细胞减少症，尤其是中性粒细胞减少症和血小板减少症，在高剂量 >750 毫克/天时发生率很高（I 期研究），但是血细胞减少症的发生率也显着取决于疾病阶段，3 级或 4 级中性粒细胞减少症(ANC<1.0×109/L) 和血小板减少症 (血小板计数<50×109/L) 发生在急变期和加速期是 CML 慢性期 (14% 中性粒细胞减少症) 的 4 和 6 倍和 7% 的血小板减少症）（分别为 58-62% 和 42-58% 的中性粒细胞减少症和血小板减少症）。

在慢性期，分别仅为14%和7%，前者是后者的2~3倍。 CML慢性期患者4级中性粒细胞减少（ANC<0.5×109/L）和血小板减少（血小板计数<10×109/L）的发生率分别仅为2%和1%。中性粒细胞减少症和血小板减少症的中位持续时间分别为 2 至 3 周和 3 至 4 周。这些事件通常可以通过减少剂量或停药来缓解，只有少数情况需要长期停药。在患有儿科 CML 的儿童中，大多数毒性为 3 级和 4 级，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。这些症状通常发生在第一次治疗的最初几个月内。在 GIST 患者中，3 级和 4 级贫血分别发生在 3.4% 和 0.7%，并且这些患者中至少有一些与胃肠道或肿瘤内出血有关。 3级和4级中性粒细胞减少发生率分别为1.6@>1%和3.4%，而3级血小板减少发生率0.7%，无患者发生4级血小板减少全血和中性粒细胞计数的减少主要发生在治疗的前 6 周，之后细胞计数保持相对稳定。显着的转氨酶或胆红素升高并不常见（<4% 的病例），在 0.5% 的患者中可通过减少剂量或停药（中位持续时间约为 1 周）来解决 因肝脏异常而长期停药功能实验室测试。 1例加速期CML患者死于急性肝功能衰竭，但不能排除大剂量对乙酰氨基酚与甲磺酸伊马替尼药物相互作用的结果（见【药物相互作用】和【注意事项】）。血清碱性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐、乳酸脱氢酶偶有升高。

【禁忌】

对本品活性物质或任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】

甲磺酸伊马替尼治疗应在第一个月每周检查一次全血，第二个月每两周检查一次，然后根据需要（例如每2-3个月检查一次）。如果出现严重的中性粒细胞减少或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），然后每月或根据临床情况，必要时调整剂量。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能增加，肝功能不全患者应慎用本品。甲磺酸伊马替尼应仅用于经过仔细的风险收益评估（见剂量和给药）的严重肝功能衰竭患者。需要注意的是，GIST患者可能有肝转移，从而加重肝功能损害。一名因发热而常规服用对乙酰氨基酚的患者死于急性肝功能衰竭。尽管目前尚不清楚确切的死亡原因，但在同时使用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时应谨慎（见药物相互作用）。甲磺酸伊马替尼和诱导剂的同时给药（见[药物相互作用]）显着降低了伊马替尼的总暴露量，从而增加了潜在治疗失败的风险。因此，应避免同时使用甲磺酸伊马替尼和诱导剂。大约 1-2% 服用本品的患者会出现严重的水潴留（胸腔积液、水肿、肺水肿和腹水），因此建议定期监测体重，应仔细评估体重增加情况，并给予适当的支持治疗必要时采取。尤其是在儿童中，水潴留可能不会出现可识别的水肿。

水潴留可加重或导致心力衰竭，尚无严重心力衰竭患者使用本品的临床经验（根据纽约心脏协会分类为III-IV级）。在这些患者和青光眼患者中应谨慎使用（见不良反应）。在嗜酸性粒细胞增多症 (HES) 和心脏病患者中，有 1 例与初始伊马替尼治疗相关的心源性休克/左心室功能异常的病例报告。据报道，通过全身类固醇治疗、循环支持和伊马替尼混悬液，这些症状是可逆的。骨髓增生异常/骨髓增生性疾病可能与高嗜酸性粒细胞水平有关。对于 HES/CEL 和高嗜酸性粒细胞水平的患者，需要进行超声心动图和血浆肌钙蛋白监测。如果这些指标中的任何一项异常，则应在初始伊马替尼治疗期间考虑全身性类固醇。给药（1-2mg/kg）预防性治疗，连续使用1-2周。在 GIST 临床试验中，8 名患者 (5.4%) 报告了胃肠道出血，4 名患者 (2.7%) 报告了肿瘤内出血。根据肿瘤的位置，瘤内出血可能发生在腹腔或肝脏中。此类患者的瘤内出血也可能表现为胃肠道出血；因此，应在治疗的初始阶段监测患者的胃肠道症状。当伊马替尼与大剂量化疗药物联合使用时，可能会出现短暂的肝毒性，例如转氨酶升高和高胆红素血症。监测肝功能，了解任何与肝功能相关的不良反应（见【不良反应】）。

在格列卫治疗期间，曾报告接受左甲状腺素治疗的甲状腺切除术患者出现甲状腺功能减退，应监测此类患者的 TSH 水平。关于该药物安全性和有效性的长期临床数据有限。临床前研究表明，甲磺酸伊马替尼不易穿过血脑屏障。它尚未在人类中进行过研究。对驾驶员和机器操作员能力的影响 没有关于对驾驶员或机器操作员能力可能产生影响的信息和数据。该产品的不良反应提醒患者在治疗过程中可能会出现头晕或视力模糊，因此患者在驾驶或操作机械时应注意。

[用于孕妇和哺乳期妇女]

妊娠：动物研究表明该产品对生殖有毒（参见临床前数据的生殖毒性部分）。目前尚无孕妇使用伊马替尼的数据，对胎儿可能产生的毒性目前尚不清楚。除非绝对必要，否则不应在怀孕期间使用。如果在怀孕期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知可能对胎儿造成的伤害。应建议育龄妇女在服用甲磺酸伊马替尼时使用有效的避孕措施。母乳喂养：在动物研究中，甲磺酸伊马替尼及其代谢物在母乳中大量排泄，但尚未进行人体研究，服用甲磺酸伊马替尼的女性不应进行母乳喂养。

【儿童用药】

3岁以上儿童使用本品，见【用法用量】。

【老年用药】

已知肌酐清除率随年龄增长而降低，但年龄对本品的药代动力学无显着影响。

【药物相互作用】

改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物抑制剂：健康受试者中同时服用单剂量酮康唑（抑制剂）甲磺酸伊马替尼治疗后，药物暴露显着增加（平均最大血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（伊马替尼的 AUC) 分别增加了 26% 和 40%，这与其他抑制剂未进行比较（伊曲康唑、红霉素和克拉霉素同时给药的经验。诱导剂：利福平在健康志愿者中导致 3.8 -伊马替尼清除率增加倍（90% 置信区间 = 3.5-1.6@>3 倍），但 Cmax、AUC(0-24） 和 AUC(0-8）@ > 分别降低54%、68%和74%。临床研究发现，同时服用苯妥英后，甲磺酸伊马替尼的血药浓度降低，导致疗效降低。其他诱导剂如地塞米松、卡他米嗪、苯巴比妥和含有麦芽汁提取物等，可能会出现类似的问题，所以应避免同时服用伊马替尼和诱导剂。甲磺酸伊马替尼可改变下列药物的血浆浓度。甲磺酸伊马替尼使 Mean Cmax 和他汀类药物（底物）的 AUC 分别增加 2 倍和 3.5 倍。应该记住，伊马替尼可能会增加代谢的其他药物（例如苯二氮卓类、二氢吡啶类、钙通道拮抗剂和其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此，在服用这种药物和治疗窗窄的底物（如环孢菌素、匹莫齐特）时应谨慎。甲磺酸伊马替尼在与其活性相似的浓度下也在体外抑制活性，因此与甲磺酸伊马替尼共同给药时可能会增加全身对底物的暴露，虽然不是专门研究，但建议谨慎使用。甲磺酸伊马替尼在体外也能抑制其活性，同时服用华法林后可延长凝血酶原时间。因此，如果同时使用双香豆素，在甲磺酸伊马替尼治疗开始和结束或改变剂量时，应短时间监测凝血酶原时间。应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

【过量】

体征和症状：超过 800 毫克/天的剂量经验有限，并且没有过量服用的病例报告。在过量的情况下，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。有关详细信息，请参阅说明。

【存储】

保持在30℃以下

【包装】

铝塑包装，每盒60个

【有效期】

24 个月。

【执行标准】

进口药品注册标准

[批准文号]

注册号

【制造公司】

公司名称：

生产地址：,,德国