热点问题ASCO：克服EGFRTKI耐药，靶向治疗有哪些值得关注？

治疗

已进入以驱动基因为导向的个体化治疗时代。随着驱动基因的不断厘清和相应靶向药物的研发，罕见驱动基因突变的诊断和治疗取得了新的突破，经典突变的TKI耐药仍是临床关注的热点问题。在本次ASCO会议上，靶向治疗领域有哪些值得关注的重大进展？小编特邀广东省人民医院吴一龙教授就以上热点问题进行分享。

吴一龙教授

克服EGFR TKI耐药，双药联合提供新的治疗策略

【口服9006】EGFR和c-MET通路双重阻断，+联合方案有效克服奥希替尼耐药：-2研究更新

对于奥希替尼耐药的患者，近年来探索了多种克服耐药的治疗策略。结合奥希替尼的耐药机制，EGFR/c-MET双靶点特异性抗体联合第三代EGFR TKI方案引起了广泛关注。 （JNJ-6372）可同时抑制EGFR和c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，具有很强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）。通过食品药品监督管理局批准EGFR外显子20插入突变的二线治疗，是一种高选择性的第三代EGFR TKI，可穿透血脑屏障，有效作用于EGFR激活突变、突变和中枢神经系统转移。奥希替尼耐药患者联合治疗的研究数据已在历届国际会议上多次发表，今年ASCO再次更新了-2研究队列A¹的相关结果。

研究设计

队列 A 招募了 162 名 EGFR 或突变患者，这些患者之前接受过奥希替尼和铂类化疗并接受过联合治疗。主要终点为ORR，其他次要终点包括DOR、CBR、PFS、OS和安全性等。

结果

对 162 名患者的基线特征评估显示，70% 的患者 ECOG PS 评分为 1 和基线脑转移患者比例为 41%，其中 72% 的患者接受 2-3 线治疗，28 % 接受四线治疗。疗效分析显示，独立审查委员会 (BICR) 评估的总体人群的 ORR 为 33%（95% CI，26 –41）（图 1），中位缓解持续时间为 < @9.6 个月 (95% CI, 7.0–NE). 中位随访 10 个月患者中位 PFS 为 5.1 个月 (95% CI, 4.2–6.9），中位 OS 为 14.@ >8 个月（95% CI，12.1–NE）。截至数据截止，54 名患者有客观缓解，30例仍在治疗中，27例缓解持续时间超过6个月。

图1. -2 A组主要疗效数据

该研究还对患者的探索性分析表明，在 27 名患者中，7 名（26%）患者的颅内病灶完全清除（消失），其余 20 名（74%）患者没有颅内病变进展。一名 52 岁基线有脑转移的患者在阿法替尼、化疗和奥希替尼治疗后出现新的脑转移，在使用该组合后，该患者获得了队列 A 中脑转移患者的颅内探索性分析- 2 个研究队列

安全性分析显示，大多数不良事件 (AE) 为 1-2 级，因为需要中剂量停药、减量和停药的毒性分别占 35%、9% 和 7%。联合方案未观察到新的安全事件。

结论

本次更新数据显示+方案在既往接受过奥希替尼和含铂化疗的EGFR突变患者中显示出持久疗效，与此前仅接受奥希替尼且未接受化疗的耐药患者相比，联合方案可带来生存率的显着改善，提示含铂化疗不影响+方案的疗效。 -2研究在EGFR突变的多线治疗后缺乏标准治疗方案的患者中进行探索，观察到+联合方案可以达到有临床意义的ORR，且疗效持久，有利于正在接受治疗的患者。临床上对奥希替尼耐药的新的潜在治疗选择。目前，-2研究仍在进行中，期待进一步的研究成果和耐药机制的探索。

【 】卡马替尼联合奥希替尼对比培美曲塞+铂类化疗二线治疗晚期EGFR突变（进行中）

MET扩增是介导EGFR TKI耐药的重要旁路机制，在耐药患者中检出率为5-26%。对于此类患者，后续可用的治疗方法有限，特别是对于阴性人群，迫切需要探索有效的治疗策略。初步临床研究结果表明，卡马替尼联合EGFR TKI对EGFR TKI耐药的EGFR突变患者表现出一定的抗肿瘤作用。 -E() 研究是一项随机、对照、开放标签、多中心 III 期研究，旨在评估卡马替尼 + 奥希替尼与培美曲塞 + 铂类化疗对 EGFR 突变患者的疗效。二线治疗²。

研究设计

纳入标准为 IIIB/IIIC 或 IV EGFR 突变、突变阴性、MET 扩增，以及之前接受过第一代或第二代 EGFR TKI 或奥西替尼或其他第三代 EGFR TKI 的患者。有不稳定或有症状的脑转移或在入组前 2 周内接受类固醇控制中枢神经系统 (CNS) 症状的患者不符合条件。该研究分为两部分，第一部分为初始阶段，计划招募10名患者确认第二部分研究的推荐剂量。第一部分患者接受卡马替尼，bid联合奥希替尼80mg，qd，21天为一个治疗周期；研究的第二部分是一项评估卡马替尼联合奥希替尼和奥希替尼疗效的随机试验。安全性，计划入组225名患者，2:1随机化，分层因素包括是否有脑转移以及之前是否接受过第三代EGFR TKI治疗。研究第一部分的主要终点是治疗最初 21 天的剂量限制性毒性发生率；第二部分研究的主要终点是独立审查委员会 (BIRC) 使用 1.1 标准评估的 PFS，次要研究终点包括 ORR 和颅内 ORR 等。

吴一龙教授

随着奥希替尼在临床上的广泛应用，克服其耐药性成为临床新课题。耐药患者的遗传学研究发现，MET突变是介导奥希替尼耐药的重要途径。通过同时靶向 EGFR 和 MET 通路抑制，有望克服奥希替尼耐药性。上述两项研究均采用EGFR和MET双重阻断来克服奥希替尼耐药。第一项研究使用了一种组合，即大分子单克隆抗体与 TKI 的组合，目前的研究数据显示出更好的反应率和持久的疗效优势。另一项评估口服 MET TKI 卡马替尼联合奥希替尼的研究刚刚开始。目前，对于奥希替尼耐药患者，推荐的临床模式是尽可能获取耐药组织样本，探索潜在的耐药机制，通过联合靶向策略克服耐药。期待以上两种联合策略更深入的研究数据能够真正改变奥希替尼耐药患者的临床治疗。

双雄竞争，挑战EGFR突变难治性非小细胞肺癌

【9115】采用匹配调整间接比较（MAIC）分析法比较EGFR人群疗效

目前，FDA已批准两种药物用于治疗在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性EGFR患者，一种是双特异性抗体，另一种是小分子。两种药物的作用机制不同，疗效或安全谱是否不同？

研究设计

使用非锚定匹配调整间接比较 (MAIC) 分析方法进行的 I/II 期单臂研究（截止日期为 2020 年 11 月 1 日）的比较 疗效 ³，n=114）@ > 和 n=81） 来自 I 期单臂研究（截止日期为 2020 年 6 月 8 日，n=81））。包括总缓解率 (cORR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

研究结果

参加两项研究的患者的基线特征是平衡的。比较两种药物的疗效数据、中位 OS 和研究者评估 (INV) cORR 相似（HR=0.95, 95%CI 0.55 1.67；OR =0.99, 95%CI 0.48 2.02）（表 1）。基于独立审查委员会 (IRC) 评估的 ORR 数值较高 高，但不是显着不同（[OR] = 0.64，p 值 = 0.230）。基于 IRC 评估的 PFS 更长但没有显着差异（[HR]=0.82, p-=0.417）. INV 评估的 DoR 在响应者中更长（HR=0.44, p-）=0.04< @9），但根据 IRC 评估，这种显着差异消失了（HR=0.56, p-=0.149） .

表 1：MAIC 分析功效数据

研究结论

并且似乎具有相似的整体疗效。由于它们不同的作用机制和给药途径，它们为 EGFR+ 的治疗提供了多种选择。

2022 年大会上 MAIC 和 MAIC 的间接比较

巧合的是，5 月 17 日 2022 年 11 月 20 日举行的 2022 年会议还报告了与 MAIC (Abs#)⁴ 进行的间接比较研究的结果。两种药物的数据来源同样来自研究（，截止日期为2020年11月1日，n=114）@>和研究（）。不同的是，大会报告研究的截止日期是延长至 2021 年 3 月，从 81 名患者（初始人群）增加到 114 名患者（支持人群）。该研究还显示了两组之间基线数据的平衡。会议报告不仅比较了两种药物的疗效，还比较安全性。研究发现，与初始人群相比（n=81）具有更高的IRC ORR（RR:1.44, p-=0.137）@ >，但无统计学差异。而在支持人群（n=114）@>的分析中，这一差距显示出统计学上的显着差异（RR：1.55，p值=0.@ >026）.对于ORR（ ）等其他疗效评价指标，PFS和OS表现出相似的疗效（表2）。

表2：MAIC间接比较疗效数据

在安全性数据方面，尽管两种药物的任何级别的 AE 和严重 AE 的发生率相似，但没有≥3 的 AE (TEAE)，任何 TRAE 和严重 AE 的发生率显着降低。并且减药AE的发生率显着降低（表3）.

表 3：MAIC 间接比较安全性数据

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在报告的 23 种任何级别的治疗相关 AE (TRAE) 中，15 种使用频率显着降低：这包括腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、皮肤干燥、肌酐、脂肪酶和淀粉酶水平升高、贫血, 体重减轻, 脱发, 胃反流, 口腔溃疡, QT 延长, 鼻漏。

吴一龙教授

EGFR 20 插入突变的晚期非小细胞肺癌是一种难治性疾病。现有的治疗方法，如化学疗法、免疫疗法和传统的 EGFR TKI 均无效。 2021 年美国 FDA 批准了两种治疗该人群的靶向药物。这两种药物的作用机制和使用方法不同。它们是一类双特异性抗体，同时靶向 EGFR 和 MET 通路受体胞外域，同时靶向 EGFR 的细胞内酪氨酸激酶域。它通过静脉输注给药，第一个周期每周一次，第二个周期每周一次，之后每周一次，但每天口服一次。尽管机制不同，但它们都针对EGFR通路，从而抑制下游信号传导来抑制肿瘤细胞的生长。由于没有两种药物的头对头临床研究，现阶段我们无法获得两种药物之间的直接比较结果。近年来，用于比较两种药物的非锚定匹配调整间接比较（MAIC）分析方法在国际会议上变得越来越普遍。这与通过单臂试验批准罕见靶标药物和罕见突变人群的低发生率相吻合，即使该药物上市后，也无法与目前的SOC或竞争药物进行头对头比较对于此类设计，基线数据通过统计方法进行加权和匹配，以使后续比较更具可比性。使用这种方法，我们发现无论是ASCO这次报告的间接比较数据（Abs#9115）还是会议报告（Abs#），两种药物的疗效基本相似。在安全性方面，可以看到相比TEAE，TRAE和SAE发生率≥3，因为发生率低。而且导致减药的AE发生率明显更低。在一些常见的胃肠道不良反应中也有一定的优势。当然，独特的输液不良反应反应也会发生，多为1-2级，因此，我们如何从药物特性、疗效和安全性的角度来考虑这两种药物的选择，将是我们未来的一个课题，希望这两种药物将在中国上市，给我们的医生和患者更多的选择。也希望有更多的RWE数据来支持我们的临床选药。

MET通路全面开花：双特异性抗体新机制参战，卡马替尼进入新辅助和辅助治疗

【口服9008】MET跳跃突变患者的治疗方兴未艾

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MET基因突变是患者重要的驱动基因之一。它显示了肺癌患者的各种激活模式。目前比较成熟的是MET跳跃突变和MET基因扩增。在 MET 跳跃突变的患者中，已经研究了几种 MET TKI，其中较为成熟的包括卡马替尼、 和 。作为EGFR/MET双特异性抗体，除靶向EGFR外，还可有效抑制MET通路的激活。该研究是一项 I 期多臂研究，其中 MET-2 队列评估了 MET 跳跃突变患者的疗效和安全性。在 2021 年世界肺癌大会 (WCLC) 上公布了 MET 队列研究的初步结果，此次 ASCO 会议进一步更新了研究结果⁵。

研究设计

研究 MET 队列招募了 55 名具有 MET 跳跃突变的患者，要求患者患有可测量的疾病。入组患者接受单一疗法。研究终点包括安全性和有效性。

结果

截至 2022 年 4 月 11 日，共有 55 名患者入组，其中 28 名患者曾接受过 MET 抑制剂治疗。总体人群中治疗线的中位数为 2 线，18% 的患者在基线时有脑转移。在可评估疗效的 46 名患者中，ORR 为 33%，而未接受过治疗的患者、未接受 MET 抑制剂的患者和既往接受过 MET 抑制剂的患者的 ORR 分别为 57% 和 47%。和 17%。截至目前，患者的中位 DOR 尚未达到，15 名对治疗有反应的患者中有 11 名仍观察到持续疗效。总体人群的中位 PFS 为 6.7 个月（95% CI，2.9–15.3）；未接受过治疗的患者，未接受 MET 抑制剂的中位 PFS尚未达到 (95% CI, 2.6–NE) 和 8.3 个月 (95% CI, 1.@ >5–15.3） 和4.@>2 个月（95% CI，2.9–NE）。

安全性分析显示，因不良事件（AE）而中断治疗、减少剂量和停止治疗的患者比例分别为21%、12%和5%。药物安全性概况与之前报道的数据一致，未观察到新的安全性事件。

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图4.6@>治疗MET跳跃突变患者的疗效

结论

本研究初步结果表明，对 MET 跳跃突变患者的治疗效果与目前批准的 MET TKI 相当。此外，患者的疗效持久，反应时间最长的患者，目前的疗效持续时间为76周，治疗仍在进行中。基于本研究结果进一步证实，它是一种可同时靶向EGFR和MET通路的双靶向单克隆抗体。该研究继续招募MET跳跃突变患者，值得期待。

【 】card 马替尼在MET跳跃突变或MET过度扩增患者中进行新辅助和辅助临床试验，探讨在早期人群中的疗效

在本次ASCO会议上，MET TKI卡马替尼用于MET跳跃突变或MET基因扩增患者的新辅助和辅助治疗的研究也值得我们关注⁶。 是一种选择性 MET TKI，基于 mono-1 研究结果，FDA 已批准 用于 MET 外显子 14 跳跃突变的晚期阶段。在 2 个先前未经治疗的 MET 跳跃突变患者队列中，卡马替尼达到了 68% 和 66% 的 ORR。在先前未治疗的 MET 高扩展队列中，卡马替尼的 ORR 达到 40%。基于EGFR TKI在早期患者的围手术期应用，研究人员将围手术期靶向治疗的重点扩大到其他相对罕见的靶点。在早期患者中，预计 MET 外显子 14 跳跃突变和 MET 初级扩增分别占 2.8% 和 1.7%。

研究设计

这是一项II期研究，包括2个队列和2个阶段，旨在评估对MET跳跃突变或MET高扩增的新辅助和辅助治疗的疗效，预计新辅助治疗可以改善患者的辅助治疗的主要病理缓解率（MPR）治疗可有效降低患者复发风险。该研究招募了可切除、经组织学证实的 IB-IIIA 或 N2 期和部分选择性 IIIB（T3N2 或 T4N2） MET 跳跃突变（队列 A）或 MET 过度扩增（基因拷贝数 ≥ 10；队列 B）的患者）。新辅助期，患者将接受为期 8 周的 ，400 mg，bid；在辅助期，他们将接受 ，为期 3 年。研究分为 2 期，每个队列入组 9 名患者，以及9例患者全部完成新辅助治疗后评估MPR率；第二阶段将根据第一阶段研究结果，要求第一阶段9例患者至少≥1例患者达到MPR；如果满足要求，每个队列将入组10名患者。整个研究预计将入组42名患者，每个队列有19名可评估患者。主要研究终点为MPR率；次要终点包括病理完全缓解率（pCR率）、ORR 、DFS 和安全性。

吴一龙教授

MET失调是肺癌的重要驱动基因，也是肺癌患者的重要驱动基因。 EGFR的激活方式多种多样，目前研究比较成熟的靶点是MET跳跃突变和MET基因扩增。以上两项研究都是关于抑制MET通路的探索。它是一种双特异性靶向 EGFR 和 MET。 MET跳跃突变患者的抗体、单药治疗也可以达到与MET TKI相当的疗效。同时，单药治疗对三代TKI耐药的MET扩增患者的临床疗效也在探索中。第二项研究将MET抑制剂的适用人群前移至早期患者，探索围手术期靶向治疗。对于早期肺癌的围手术期治疗，安全性是一个需要关注的问题，而此类MET抑制剂是否适合可手术的肺癌；另一方面，从药物作用机制来看，前者靶向MET通路的细胞外结构域，而后者靶向MET受体的细胞内结构域，虽然靶向位置不同，但单一药物可以达到相似的疗效。那么如果将两种药物联合使用，实现对MET受体胞外域和胞内域的双重阻断，能否达到更好的疗效呢？期待越来越多的研究结果报告清楚地回答了这些临床问题。

参考资料：

1. 并在 EGFR- 非细胞肺 () 上和 - 上：来自 -2. ASCO 2022.。

2. 加上 - 作为 - 线与 IIIb/IIIc 或 IV EGFR-, - MET 。 ASCO 2022..

4.6 @> - (MAIC) in with non-cell lung () with EGFR exon 20 (). .Abs 9115.

4.@> - 与 EGFR 外显子 20 - 非细胞肺中的比较。 绝对。

5. in with with MET 外显子 14 : 来自 . ASCO 2022..

6.@ > 和在 MET 外显子 14 或高 MET 的非细胞肺中：-N。 ASCO 2022..

CRC 码：MED-ONC-CN-2999

日期：2022-06-09

类型：优氏

执行：尤氏

结束