欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）顺利召开，为新一年的研究指明方向

2021年9月16-21日，国际顶级学术盛会——欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）成功举办。来自世界各地的专家学者齐​​聚在线，共同见证过去一年肿瘤学领域的重大事件。磅研究进展，为新的一年指明方向。本次大会，多项来自中国的临床研究亮相世界舞台，展现中国风范。

上海埃利斯自主研发的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸福美替尼是治疗晚期EGFR的Ib期临床研究（研究），由上海胸科医院韩宝辉教授牵头医院，最新研究成果在本次ESMO会议上公布。为了及时传递最前沿的学术信息，《中国医学论坛报》诚邀吉林省肿瘤医院程英教授专访，为广大临床医生传递前沿和解读要点。

面试专家介绍

程英教授

二级教授、博士生导师、博士后工作站导师

享受国务院和卫生部有突出贡献的中青年专家特殊津贴

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省肿瘤中心主任

吉林省肿瘤医院肿瘤临床研究综合诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副会长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主席

CSCO临床研究专家委员会指定主席

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主席

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主席

中华医学会肿瘤学分会肺癌专业委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤学多学科诊疗专业委员会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任

全国医师定期评估肿瘤学专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫计委常见肿瘤标准化诊疗专家组成员

吉林省医学会肿瘤分会会长

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

曾担任《中华肿瘤学杂志》等期刊编委

论坛报：近年来，临床对非小细胞肺癌（）发病机制中的分子突变机制的认识在此基础上，靶向精准治疗的发展为患者的诊疗带来了新的突破。有驱动基因突变，但仍有部分患者急需有效的治疗药物，如EGFR突变。首先，我国晚期EGFR治疗现状如何，临床诊疗面临哪些挑战？

程英教授：EGFR是一种罕见的突变患者，约占EGFR突变患者的4%~12%。在螺旋的环上，当C-螺旋进入激活状态时，C-螺旋和磷酸结合环被推入药物结合口袋。这种空间位阻效应阻止 EGFR 与 TKI 的结合，从而导致耐药性。虽然FDA已经批准上市，但在中国尚无获批的药物，化疗仍是临床实践中的标准治疗。 2020 年发表在肺杂志上的一项真实世界研究发现，80% 的晚期 EGFR 患者在一线接受了铂类化疗，18% 接受了 EGFR-TKI 治疗，不到 5% 的患者接受了免疫治疗。 （单药或联合用药），最有效化疗方案的ORR为19.2%，中位PFS可达6.4个月，而EGFR-TKI治疗的ORR仅为< @k3@ >7%，PFS 仅为 2.9 个月（第一代 EGFR-TKI 治疗的患者 ORR 为 0%，PFS 为 2 个月）。免疫疗法的疗效更不令人满意，PFS 仅为1.5 个月。以小分子抑制剂和双特异性抗体为代表的新药的出现，为这类患者带来了生命的曙光。

在 ESMO 2021 会议上报告的 I/II 期研究的更新结果，114 名接受治疗的患者的 ORR 为 35%，mPFS 和 mOS 分别达到 7.3 个月和 2 个月，4.0 个月。该药的1期研究于2021年8月在JCO上发表，81名既往治疗患者的ORR为40%，.3个月，mOS 22.8个月。并已被我国国家药监局列入“突破性治疗药物品种”；此外，多款国产药物已进入临床研究阶段，包括、CLN-081、、TQ-等； 2021年ESMO会议 2019年公布了福美替尼Ib期研究初始治疗队列的初步结果。在10例晚期EGFR治疗患者中，IRC评估的确诊ORR为60%，DCR可达100%。国产药物的优良疗效也已初见端倪。

目前，由于药物可及性问题，国内EGFR患者的临床需求远未得到满足。即使FDA批准了该药，估计也需要1-2年的时间才能获准在中国使用。 ,迫切需要疗效更好、毒性更低的靶向药物尽快上市，造福广大国内患者。

论坛报

对于这类晚期EGFR的诊断和治疗，现阶段国内外有许多药物在研和临床研究活跃。请结合您多年在肺癌诊治领域的经验。先进EGFR领域有哪些值得进一步探索的方向和问题？

程英教授

首先是检测问题。由于异质性强，已发现100多种不同的插入形式。除了 EGFR-TKI 对治疗不敏感；常用的EGFR检测方法有PCR和NGS，灵敏度相近，但PCR方法只能检测目前已知的突变，不能覆盖临床最常用的未知位点。 ARMS法检测EGFR突变，仅包含20多种20个插入位点，而NGS法可同时测序数亿个核苷酸序列，更适合高度异质的EGFR突变检测； WCLC 在 2020 年报告了两种方法的应用。通过单一测试方法检测EGFR突变的真实数据，在AACR （）数据库和数据库中，PCR方法的漏检率超过50%。在临床无法获得病理组织检测的情况下，液体活检也可以作为治疗的依据。 2021 年 5 月，FDA 批准 CDx 液体活检作为该应用的伴随诊断。尽管在研究过程中使用组织检测的方法尚未被批准作为伴随诊断，但随着更多数据的披露，相信批准只是时间问题。我们还需要进一步确定检测标准和规范，并应用更准确的伴随诊断方法来指导临床实践。

二是研发疗效更好的新药。目前，多个针对EGFR突变的新药已经显示出初步疗效，而学术界认为最有希望的两个药物包括CLN-081。 2021年ASCO会议报告的结果显示，56例既往治疗患者的治疗，常见的ORR为40%，DCR高达90%，ORR为60%，DCR为90%，总体ORR为4 1.1%，确认ORR为37.5%，DCR为85.7%。 42例铂类治疗的EGFR突变患者接受CLN-081治疗，确认ORR为31%，另有12%的患者有ORR待确认，6个月疾病控制率为64%。未来必须根据不同的突变类型选择合适的靶向药物，或者进一步开发对所有亚型疗效更好的广谱药物，这将成为新药研发的重点。

此外，还有伴随突变的问题。在临床试验中，经常发现EGFR常伴有复合突变，如TP53等抑癌基因失活或其他旁路基因激活。发病率高达65%；而现有药物的疗效远不及我们对其他靶向药物的预期，EGFR患者的最优治疗方案仍需进一步探索，是否可以根据不同类型的复合突变选择合适的药物。 ，或联合不同途径的抑制剂，联合化疗或抗血管生成药物等，产生“1+1>2”效应，需要更多前瞻性临床研究进一步验证。

最后一个问题是耐药性，这是所有靶向药物应用后不可避免的问题，靶向EGFR靶点的药物也不例外，但耐药机制尚不清楚。进一步明确患者的耐药机制和后续治疗方案是临床医生面临的一个复杂而棘手的问题，也是靶向药物广泛应用后未来值得进一步探讨的问题。

论坛报

在当前国际国内的研发形势和背景下，您认为下一步在中国的原研福美替尼应该如何进行？可能面临哪些机遇和挑战？

程英教授

首先，本身独特的药物结构是其优异临床疗效的基础。该药是我国自主研发的第三代EGFR TKI，具有自主知识产权。 2021年3月获NMPA批准用于EGFR阳性晚期患者的二线治疗。其结构与奥希替尼相比进一步创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构，具有很强的疏水性。口袋具有较高的亲和力，可以提高药物本身的活性。

其次，复合突变的存在是影响靶向药物治疗疗效的关键；发表于肺和BMJ的多项回顾性研究发现，合并或突变EGFR患者的比例约为1.6%~1.9%。治疗此类初治患者的临床选择有限。临床前研究发现，对、、、EGFR的IC50值分别为0.8nM、1.0nM、11.0nM，无论是否对敏感突变或耐药所有突变均表现出极强的抑制活性，未来可进一步探索福美替尼对此类复合突变患者的治疗效果。

药物本身的毒性也是一个临床问题。毒性的高低直接影响临床上能否与其他药物联合使用。在临床实践中，我们也发现毒性低、安全性好，这主要是由于结构优化后分子极性的改变和代谢特性的改善。其原型药物和主要代谢物抑制野生型EGFR。作用较弱，有助于减少皮疹、腹泻等不良反应的发生。在剂量递增试验和本 ESMO 报告的研究初步结果中，未观察到 三倍剂量/天的剂量减少或因 AE 停药，显示出良好的耐受性和安全性。基于这一特点，未来可进一步开展福美替尼联合化疗、其他通路靶向药物和抗血管生成药物的临床研究；

最后，推动美替尼的EGFR适应症尽快在中国获批也是一个非常重要的问题。 作为国药，初步报告结果显示出良好的疗效和安全性，但临床研究均为小样本，样本量有待进一步扩大，希望重复一致的研究结果。未来，药品的可及性将不再是困扰中国患者的问题。希望中国EGFR患者的诊疗尽快与国际接轨，全面进入精准个体化治疗时代。