新的肺腺癌分类标准与新分类的概念更新！

在分类标准中，病理学内容有一些变化值得我们关注：首次提出了适用于手术切除标本、小活检和细胞学的分类方法；概念已经更新和改变，例如不再使用原位腺癌（AIS）和微创腺癌（MIA）替代细支气管肺泡癌（BAC）和混合腺癌的名称；倡导全面详细的浸润性腺癌组织学诊断模型等。

以下总结新分类标准与2004年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类标准的主要区别，希望对大家的工作有所帮助。

提出一种新的分类方法

肺腺癌新分类是第一个提出适用于手术切除标本、小活检和细胞学的分类方法。大约 70% 的肺癌是在小活检和细胞学检查的基础上诊断出来的，因此新的分类为小活检和细胞学标本提供了更详细的指南。

如果病理学家在光学显微镜下不能清楚地对肿瘤进行分类，应通过免疫组化和/或组织化学染色进一步分类，并在病理报告中注明分类正在进行中免疫组化或组织化学染色。应尽可能少使用术语组织学不确定 (-NOS)。

此外，新的分类标准对标本也有具体要求。 AIS、MIA 或大细胞癌的诊断不应在小活检或细胞学标本中进行。这是因为这样的诊断必须基于对肿瘤的全面取样。新分类还表明，活检标本的规划，尤其是小活检和细胞学标本，应为分子研究提供尽可能多的高质量组织。

新分类的概念更新

首先，新分类建议不再使用 BAC 和混合腺癌的名称，而应改为使用 AIS 和 MIA。 AIS 定义为局部小腺癌（≤3 cm），肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞状生长，无间质、血管或胸膜浸润。 MIA 定义为孤立性小腺癌（≤3 cm），以鳞片状生长为主，浸润灶≤0.5 cm。 AIS 和 MIA 通常表现为非粘液性或非常罕见的粘液性亚型，疾病特异性存活率为 100%；或接近 100%；如果这两组分别进行了根治性手术。

其次，浸润性腺癌可分为鳞片状、腺泡状、乳头状和实性生长模式的亚型。建议加'';微乳头生长模式'';亚型，因其预后不良。原WHO分类中的透明细胞腺癌和印戒细胞腺癌被归为实体为主的亚型。

其次，浸润性腺癌的变种包括浸润性粘液腺癌（以前的粘液性BAC）、胶体腺癌、胎儿腺癌和肠腺癌，并取消了原来的WHO对粘液性腺癌的分类。囊腺癌，新分类认为这只是胶体型腺癌的局部形态学表现。肠型是一种新提出的亚型，在形态上与胃肠道腺癌有区别。

最后，提倡一种全面而详细的浸润性腺癌组织学诊断模型，而不是混合亚型的一般分类。诊断模式示例：肺腺癌，主要为实性生长模式，10%；腺泡生长模式，5%；乳头状生长模式；在之前的 WHO 分类中，只有当肿瘤成分（特定生长模式）模式）的比例达到 10% 时才被认为是成分；而新的分类建议只要达到5%；应该在诊断中描述。

新分类标准的临床原理

对于晚期，如果可能，应将其细分为更明确的类型，例如腺癌或鳞状细胞癌。原因如下：（1）应检测腺癌表皮生长因子受体（EGFR）突变状态或-NOS，因为它可以预测EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）反应；培美曲塞治疗效果的强预测因子； (3) 贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者可能发生致命性出血。

肺腺癌新分类--外科视角

虽然我们仍在谈论 2004 年 WHO 肺癌病理分类，但今年早些时候发布了新版本的肺腺癌分类。不再匆匆忙忙，实现互联网时代的紧迫性和无情替代：1967年，人们将肺腺癌分为支气管和肺泡起源； 1981年，腺泡腺癌、乳头状腺癌、支气管肺泡癌（BAC）和实体腺癌有4个基本分类； 1995年野口()发现6种预后不同的肺腺癌后，BAC成为近年来肺癌研究领域的主角之一； 2004年肺腺癌表皮生长因子受体（EGFR）激活突变的发现，使高突变率的混合型BAC腺癌成为热门话题。下面从外科角度对肺腺癌新的分类标准进行分析。

新类别：似曾相识

根据新的分类标准，原位腺癌（AIS）的新概念取代了原来的简单BAC，以鳞片状生长为主且浸润性成分<5 mm的微创腺癌（MIA）取代了原有的。 BAC 有局灶性浸润。这两组患者的淋巴结转移发生率极低，如果进行手术切除，可获得近100%的疾病特异性生存率；其中BAC-AIS已从恶性肿瘤中去除，非典型腺瘤样增生（AAH）也属于癌前病变。

肺腺癌的新分类对胸外科医生来说是似曾相识的，因为 AIS 和 MIA 可能来源于乳腺癌的病理分类。同样，回顾乳腺癌和肺癌手术的发展史，不难发现两者的相似之处。例如，乳腺癌手术已有2000多年的历史，经历了'''的发展历程；从小到大，再从大到小'';。肺癌手术紧随乳房手术的脚步。短短120年，经历了从肺门结构整块结扎的全肺切除、亚肺叶切除和肺叶切除的游走，到标准解剖肺叶切除加系统性胸腔内淋巴结清扫，再到选择性亚肺叶切除和淋巴结清扫的趋势" ；从大到小，从小到大，从大到小”； 4 个阶段。

个体化手术治疗策略：不可避免

目前，肺癌标准手术程序的建立主要基于两个循证医学证据：对于临床I至IIIA期的患者，肺叶切除术与楔形或肺段切除术相比可降低局部复发率；系统性淋巴结清扫与淋巴结取样相比，可提高术后病理分期的准确性，延长患者生存期。虽然术语 '';BAC'';会逐渐淡出我们的视野，无论是BAC还是AIS，这些病变生长缓慢、分化良好但善变的性质不会改变。

近期肺癌选择性切除的个体化手术治疗策略基于以下两个重要内容：影像技术的不断改进提高了对磨玻璃样改变（GGO）的诊断敏感性，从而使直径小于2cm的周围小肺癌微创手术越来越多，以及对AAH-AIS-MIA等一系列特殊类型肺癌分子生物学特征的深刻认识。

肺癌切除范围概念的转变

2011 年此时，限制性切除在新分类手术建议中的位置仍未完全确立，但我们看到了一种趋势。与互联网时代的飞速相对应，任何一种治疗理念的更新，都需要经过一个相对较长的过程。这就要求我们逐步普及正电子发射断层扫描（PET）/纵隔镜检查/支气管超声（EBUS）等精确的术前分期方法，进一步提高肺癌原发灶、区域淋巴结和切除边缘的术中冰冻评估水平。 并提供更多前瞻性随机对照研究的证据，以更好地指导术中个体化决策。可见，新的肺腺癌分类标准见证了肺癌切除范围概念从经验到循证再到个体化的螺旋上升过程。

肺腺癌新分类--内科视角

肺癌的分类标准一直以病理学家为主，但对于最常见的肺癌组织学亚型——腺癌，2004年修订的分类标准只是简单介绍了相关的遗传内容，而近6年来，肺癌研究的主要进展集中在腺癌的亚型上。这些研究成果涉及临床肿瘤学、分子生物学、病理学、影像学等多个领域。因此，单纯基于病理学的肺腺癌分类方法无法适应多学科参与的个体化治疗模式。在此背景下，国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（ATS，ERS）联合推出了新的国际肺腺癌多学科分类（以下简称新分类标准）。将对肺癌的发病率产生积极影响。对临床实践和转化研究产生重大影响。

临床诊断的细化

随着低剂量螺旋CT体检发现的早期肺癌病例越来越多，完全切除的小肺癌手术标本也越来越多。这类小肺癌的病理诊断一直比较笼统，概念不清。新的分类标准引入了原位腺癌（AIS）和微创腺癌（MIA）等新概念。

AIS 被官方认定为肺腺癌中非典型腺瘤样增生 (AAH) 以外的 II 型浸润前病变。因为大多数这些肿瘤是由不同组织学亚型的混合组成，在新的分类标准中，术语“;主要的”;以增量方式进行的半定量记录有助于观察者识别所有可能的类型，而不仅仅是一种类型。这种方法考虑了组织学亚型与分子和临床特征之间的相关性，为主要类型的选择奠定了基础，并为混合性肺腺癌提供了更好的分层。

大约 70% 的局部晚期或转移性肺癌是通过小活检（支气管镜检查、针吸活检或针吸活检）和细胞学诊断的。随着经支气管针吸 (TBNA)、支气管内超声引导 TBNA (EBUS-TBNA) 和食管内镜超声引导针吸 (EUS-FNA) 的广泛使用，临床医生面临着越来越多的挑战：由于组织学异质性，小活检和/或细胞学标本不能代表整个肿瘤；小活检和/或细胞学面临的一个更常见的困难是对分化差的肿瘤进行分类，目前在光学显微镜下很难或不可能清楚地识别其分化。

新分类法在 2004 年世界卫生组织 (WHO) 分类法的基础上进行了多项改进。例如：腺癌无形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，易为腺癌；无鳞状细胞癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，易患鳞状细胞癌；建议表明诊断是仅基于光学显微镜还是需要特殊染色；当有成对的细胞学和活检标本可用时，应将它们一起审查以获得最明确和一致的诊断。这种分类方法更加强调免疫组织化学（例如甲状腺转录因子 (TTF)-1 和 p63 染色）、组织化学（例如粘蛋白染色）和分子研究的多种检查的使用和整合。

TNM 分期也受到新分类法的影响，在未来的修订中应仔细考虑。根据新的分类标准，在早期肿瘤中，原发肿瘤大小（T）因子从测量整个肿瘤的大小调整为仅测量浸润成分。获得的结果必须通过放射学和病理学通过比较整个肿瘤的大小 [CT 上的毛玻璃变化 (GGO) 加上实性成分与病理学上的浸润性成分与原位或贴壁成分] 来验证。对于多发性肺腺癌，综合组织学分型有助于区分肺内转移瘤与同时或异时原发肿瘤。

新的分类标准并不完美，在小活检和/或细胞学标本中，10%； ~30%；仍被诊断为 -NOS（非小细胞肺癌 - 组织学不确定）。但在常规诊断和临床研究中，新的分类包括分子和病理内容，提供了与肿瘤亚型相关的统一疾病分类标准，使更多的肺癌被纳入特定的组织学和分子分类。 ，旧标准向前迈出了一大步。

推动肿瘤分子标志物研究

临床肿瘤学已进入个体化用药模式，分子靶向治疗是肿瘤个体化治疗的具体直接体现。众所周知的EGFR突变、KRAS突变等肿瘤分子标志物的研究方兴未艾。 EGFR基因突变和c-MET基因扩增是继发性EGFR-TKI耐药的主要原因。

在患者中，最近发现了一种新的预测标志物，即 EML4-ALK 融合基因突变，它导致了肿瘤基因的 ALK 结构的激活。在一项对 82 名确认有 ALK 融合基因 [荧光原位杂交 (FISH)] 患者的研究中，（ALK 和 MET 抑制剂）的总体反应率为 57%；估计 6 个月 PFS 率为 72%； EML4-ALK激酶结构域的再抗性突变发生在ALK抑制剂治疗期间。

此外，肿瘤的信使 RNA (mRNA) 基因组特征可以为研究发病机制、预测患者的疗效和预后提供重要信息。 DNA微卫星分析、DNA突变测序、免疫组织化学和基因表达分析等各种技术也已被用于区分转移灶和并发原发灶。

所有分子技术都依赖于对肿瘤标本的分析，这意味着对组织标本的整体管理，尤其是小活检和细胞学标本。新的分类标准顺应时代要求，反映了腺癌组织学亚型与分子特征的内在联系。建议在针吸或分泌细胞学中保留细胞块，以进一步明确腺癌分类，建立注释良好的临床和病理数据库，将肿瘤分子标志物研究整合到一个完整的信息系统中。

肺腺癌新分类--影像学透视

目前有足够的循证医学证据表明非小细胞肺癌尤其是肺腺癌可以选择最佳的个体化治疗方法，但前提是肺腺癌在治疗前必须有一个全面的组织学分类，这也对成像提出了更高的要求。本文将从影像学角度解读肺腺癌的新分类。

肺腺癌组织学亚型的影像学诊断

目前影像学诊断肺腺癌仍以肿瘤的TNM分期为依据，重点描述肿瘤大小、周围脏器侵犯及淋巴结转移情况。鉴于影像学诊断的局限性，肿瘤表现的多样性和重叠性，很难确定肺腺癌的组织学类型。

随着临床研究的深入，尤其是腺癌的壁样生长方式观察与其他类型腺癌有明显区别；同时，大部分肺癌患者发现时已处于晚期，失去了手术机会。诊断主要依靠细胞学或组织活检；此外，过去肺腺癌的分类一直以光镜为基础，往往不能真实反映肺腺癌的组织发生和分化情况。高分辨率螺旋CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）/CT等技术的综合应用，无疑为腺癌组织学分型的影像学推断提供了一定的条件。同时，低剂量螺旋CT肺癌筛查的发展也为研究早期肺癌的预后提供了影像学基础。

新分类推荐：①当肺腺癌阴影完全为磨玻璃结节（GGN）或部分实性结节以磨玻璃成分为主时，不再使用支气管肺泡癌（BAC）这一术语，而应使用新术语用于分类，如原位腺癌 (AIS)、微创腺癌 (MIA) 和鳞屑型为主的腺癌 (LPA)（强烈推荐，低质量证据）； ②对于以前分类为粘液性的BAC明显浸润性腺癌，建议将BAC与非粘液性腺癌分开，分类为浸润性粘液性腺癌（强烈推荐，中等质量证据）。

BAC 的分类一直存在争议。这些肿瘤在影像学表现、临床管理和预后方面差异很大。新分类强调肿瘤的壁状生长模式，因此建议删除术语 BAC。

研究表明，高分辨率肺部 CT 扫描的分辨率现在已接近标本的分辨率。相应的非典型腺瘤样增生（AAH）、AIS和MIA仍有一定的影像学特征，其体征也与组织病理学改变一致。 CT上主要表现为毛玻璃密度影。通常，当病灶最大直径≤0.5 cm时，视为AAH；最大直径≤3 cm时为AIS；若病灶内有实变，且最大径≤0.5 cm，则为MIA。这种分类可以在一定程度上反映肿瘤的生长特点。如CT上的磨玻璃状密度结节，大部分对应肿瘤鳞屑状生长。研究表明，这种生长模式具有良好的预后。因此临床上应注意毛玻璃样改变。

对于混合密度结节，毛玻璃密度的实变对应于病理浸润性生长。对于完全巩固的结节，CT 通常难以区分每个亚型。虽然增强扫描，尤其是动态增强扫描，对识别肿瘤内的坏死和实变有一定的意义，但粘液性坏死和液化性坏死之间存在一定的重叠。 ，难以辨认。 MRI有助于区分坏死和粘液变性。由于粘液中含有蛋白质成分，与坏死的低信号不同，T1WI呈等信号或稍高信号。

既往病理性粘液性BAC，影像学上分为叶型或弥漫型BAC，该类型CT改变仍具有特征性。主要 CT 表现是肿瘤的肺叶分布、病灶内的空气支气管造影和增强扫描的 CT 血管造影征象。同时，其他肺叶常可见多个播散灶。这种表现在其他组织学类型的腺癌中不太常见，因此这种新分类将其分离为浸润性粘液腺癌。

肺腺癌新分类的影像学要求

在新的分类中，强调CT上的磨玻璃影与病理上的肿瘤壁样生长模式相对应，病理类型可以是AAH、AIS或MIA。

壁状生长模式是一个重要的预后因素。因此，在实践中，应将高分辨率CT扫描作为新发现病灶的常规检查，以提高对磨玻璃影的识别能力。在诊断描述中，也应与肿瘤内的实性部分分开描述。由于磨玻璃结节中的实性部分代表肿瘤的浸润性生长，在一定程度上反映了肿瘤的恶性程度，因此活检和穿刺时应取该部分标本，随访时也应观察该部分。向上。

肺部多发病灶时，多发转移灶和多原发灶的临床分期完全不同，临床治疗也不同。仔细比较两者的形态学和CT变化，判断是否同源，无疑有助于临床治疗。

浸润性腺癌多为实体瘤，通过影像学判断其组织学亚型是影像学的检验。由于 70% 的非小细胞肺癌是在晚期发现的，其病理诊断是通过细胞学或小标本活检获得的，不能满足组织学综合分型的要求，而其中的活检和/或细胞学标本，还有10%； ~30%；被诊断为非小细胞肺癌 - 组织学类型尚不清楚。此时，通过影像学手段推断组织学类型具有临床意义。

可以通过影像学方法全面观察肿瘤，包括病灶的形态、密度、血流动力学、生长方式和生物学特征（包括外周浸润、扩散、转移等），以及肿瘤的MRI信号特征. PET细胞代谢进行多角度、多方面的综合评价。因此，从影像学上判断肿瘤的组织学类型仍有一定的依据。

由于肿瘤的分子检测对治疗具有指导意义，因此影像学与分子检测结果之间的联系也是影像学研究的方向。但目前对它的认识极为有限，相信随着分子影像学的发展，认识会大大提高。

影像诊断的局限与思考

新的腺癌分类对影像学的最大影响是影像学诊断应尽可能接近腺癌的组织分类。

目前，通过影像学方法对肺腺癌进行全面的组织学分类仍然非常困难。影像学征象与病理组织学改变还有一定差距，完全匹配是不现实的。研究表明，超过70%；约 90% 的手术切除肺癌患者是浸润性腺癌，即使在显微镜下观察，它们也由复杂和异质的组织学亚型混合而成。对这些组织学亚型的复杂混合物进行分类也相当困难。因此，影像诊断应从自身特点出发，分清哪些可以做，哪些不能做，有的放矢，是明智之举。

肺癌的死亡率一直很高，这与大多数患者发现时已处于晚期有很大关系。如何以最少的成本提高早期肺癌的检出率，仍是肺癌研究的重点。低剂量螺旋CT筛查肺癌可以发现更多的早期肺癌患者，无疑可以提高肺癌的手术切除率，减少细胞学和小标本活检不能分型肺腺癌的情况但与此同时，低剂量CT筛查发现的小结节较多，给诊断带来了新的问题。由于肺部是开放性器官，容易受到多种因素的影响，肺部病变通常多、复杂、多变且不具特征性。因此，提高肺癌的诊断和鉴别诊断能力仍是影像学研究的重要课题。

总之，新分类对影像学研究提出了新方向、新目标和新要求。相信随着研究、影像学和组织病理学研究的深入，肿瘤分子生物学与临床将会有更紧密的联系。

肺腺癌新分类--分子生物学的视角

过去6年，随着肺癌医学、分子生物学和放射学知识的积累，国际上已经认识到从多学科角度重新分类肺腺癌的必要性，特别是考虑到外科、病理学、肿瘤学、分子生物学的整合。生物学和放射学特征。这一新的肺腺癌分类标准就是在上述背景下应运而生的一种分类方法。本文简要解读了本分类中补充的分子生物学特征。

分子事件

近年来肺腺癌领域的重要分子事件包括：①表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期肺腺癌一线EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗疗效的预测因子； ② EGFR突变的肿瘤具有惰性、进化缓慢的特点； ③ EGFR突变和KRAS突变在同一个肿瘤中是互斥的（几乎不会同时发生）； ④ EGFR和KRAS突变阴性，携带EML4-ALK融合基因的患者可能。

分子标记的检测与研究建议

新版分类建议晚期肺腺癌患者应进行 EGFR 突变分子检测，该检测基于多项临床试验的高水平证据，包括 .然而，EGFR基因拷贝数是否应在临床实践中检测尚不清楚。

如果要进行分子检测，应使用适当的病理诊断方法获得足够的组织样本。同时，组织样本的预处理也很重要，必须考虑到后续检测会用到DNA、RNA或组织切片等生物材料。

应该指出，鉴于分子诊断在指导临床治疗决策中的重要性，需要多学科策略来获取、保存和处理肿瘤组织，以满足不同水平的分子检测。这些测试包括 DNA 序列或拷贝数分析、基于 RNA 的基因表达或序列变异分析、基于组织切片的荧光原位杂交 (FISH)/显色原位杂交 (CISH)/免疫组织化学检测等。

除了已证实EGFR突变作为临床预测标志物外，新的分子标志物也成为研究热点。例如，EML4-ALK融合基因可以预测ALK靶向药物的疗效，/预测铂类化疗的疗效，胸苷合酶（TS）预测培美曲塞，RNA核苷酸还原酶1（RRM1）预测吉西他滨的疗效等。这些分子标志物的研究大多正在进行或有待临床试验验证。

对分子标志物的研究建议主要包括以下五个方面：①分子标志物研究应基于新分类的病理和临床数据注释方法； ② 进一步研究基因拷贝数、基因组和蛋白质组标志物与临床病理分类的关系； ③ of EML4-ALK gene in EGFR/KRAS wild-type lung and its with ; ④ it is for ; ⑤ of and it can be more used to the , and of lung .

of lung

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lung from () and lung type II . In this type of , the of -1 (TTF-1） . in the from and , and the of TTF-1 is . also that two gene to , (TRU) and non- unit (N-TRU) .

The from AAH to AIS to also has some laws, such as EGFR/KRAS in , AAH and AIS and , EGFR, KRAS, TTF -1 copy when the to the and .

and

the of and of lung , the most is with KRAS , no EGFR , and TTF-1 .

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EGFR are in non- lung of non-, with a of 30%;. This is with AIS, LPA, or . In , KRAS are more in non-, , and . This to be with . , BRAF may be with , , or .

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It was that ALK lung for 5% of lung ; it is with such as age, male sex, non- or . -like, or , -, or ring .

is an ALK gene in cell . to ALK (IHC), (RT-PCR), FISH, etc.

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A of have that gene can 3 , : ① AIS and MIA; ② non- ; ③ . gene were with lung and and cell . The of or to be in .

Gene copy

Gene copy in lung is in 1p, 2q, 5p, 7p, 11p, 11q, 12q, 16p, 17q, 20q, 21q copy gain and 3p, 5q, 4q, 6q and copy . The TTF-1 gene at .3 has high copy in 12% of lung . , EGFR EGFR , is with .