北京清华长庚医院董家鸿院士：肝癌大国及放疗联合靶向治疗

我国是肝癌大国。世界上近一半的肝癌患者在中国。因此，有人将肝癌称为“中国癌症”。权威调查数据显示：

2015年我国预计新增肝癌患者47万，男性34万，女性13万；对于60岁以前的男性来说，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一。

因此，肝癌患者迫切需要新的治疗方法和药物。

近年来，肿瘤治疗领域取得了许多突破，特别是在靶向治疗和免疫治疗方面。众多新药为无数癌症患者带来了“新生命”。

为此，我们专访了北京清华长庚医院董家鸿院士团队的李工主任，详细讲述了肝癌治疗的前沿进展，希望能帮助到更多的肝癌患者。

李工导演

清华大学附属北京清华长庚医院放射科主任医师、硕士生导师、肿瘤放射治疗专家，擅长肝癌放疗、放疗联合靶向治疗、免疫治疗。

一、李主任，很荣幸有机会采访您。众所周知，中国是肝癌大国。能否简单介绍一下我国肝癌患者的主要特点？

可以用“两个80%”来概括：

首先，80%的患者与乙肝有关。由于特殊的历史原因，我国乙肝病毒感染者较多，估计超过9000万。医学界已经认识到乙肝感染与肝癌的发生有很强的相关性，这有多强？据我们临床统计，我国新诊断肝癌患者中约有80%有乙肝病毒感染，而乙肝是我国肝癌的主要危险因素。

第二，80%的患者确诊为中晚期。肝癌最致命的特点就是极难早期发现和诊断！简单地说，肝脏对疼痛不敏感。在正常情况下，人们很难意识到自己的肝脏有问题。此外，肝脏具有很强的再生能力。即使长出大面积的肿瘤，也可能不会显着影响肝脏的代谢。因此，没有明显的症状，患者很难及时发现自己的病变。目前，首次确诊的肝癌患者中只有20%能够接受手术等根治性治疗，80%以上的患者一旦发现就已经处于中晚期，失去了完全治愈的机会。治愈。

二、对于初诊肝癌患者，如何判断是早还是晚？一般的评判标准是什么？

肝癌的分期对于评估预后和选择合理的治疗方案非常重要。国际上有多种分期方法，如BCLC、TNM、JSH等，根据我国具体国情和实践积累，结合患者身体状况、肝功能、肝外转移、有无血管侵犯，以及肿瘤的数量和大小。分为Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期和Ⅳ期。简单来说，我们可以根据以下标准判断肝癌患者是否属于晚期：门静脉癌栓或下腔静脉癌栓；其他器官转移，如肺转移和骨转移；肿瘤明显侵犯大血管；患者身体有明显消瘦症状，伴有黄疸、腹水或恶病质。

三、您刚才提到，我国大部分肝癌患者确诊为晚期，即不能通过手术彻底治愈。那么，对于这些晚期患者，一般的治疗策略是什么？

对于晚期肝癌患者，我们一般强调通过放疗、靶向或免疫药物进行综合治疗。

过去，大多数医生不推荐放疗，这可能是由于一些“历史原因”。二十、三十年前，放射治疗设备还不够精确。除了杀死肿瘤外，它还可能影响正常的肝组织。结果，一些患者的肿瘤得到控制，但肝脏受损。所以大家都认为放疗不适合肝肿瘤的治疗。但是随着科技的进步，现在我们只能照射肿瘤组织而不损伤正常肝组织，使得放疗成为肝癌治疗的重要手段，比如我们经常听到的赛博刀、陀螺刀等刀具，以及三维适形放疗、立体定向放疗是较好的治疗方法。

但是，我需要强调的是，放疗是一种局部治疗，仅放疗是远远不够的。它需要与全身治疗相结合，如靶向治疗或免疫治疗，以达到更好的控制。近年来，肝癌的靶向治疗和免疫治疗有了很大的突破，许多抗癌新药获批上市，尤其是免疫治疗的异军突起。我认为未来肝癌的治疗可能以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为中心，结合放疗、靶向或消融等方法进行综合治疗。

四、我们常用的肝癌靶向治疗和免疫治疗药物有哪些？

靶向药物包括一线药物索拉非尼和乐伐替尼，二线药物瑞戈非尼和卡博替尼；免疫治疗药物以PD-1抗体和PD-1 L1抗体为主。

靶向药物。索拉非尼是第一个获准上市的肝癌靶向药物，也叫多吉美，于2007年上市，但效率不高，手足综合征的副作用也很大，不能满足所有人。然后，大家开始寻找新药，乐伐替尼被发现了。它首先被称为或。它是日本卫材公司开发的一种药物。甲胎蛋白。国内很多患者都试过了，总体感觉是乐伐替尼比索拉非尼更有效，这点也在III期临床试验中得到证实，日本2018年3月批准乐伐替尼。瓦替尼作为一线治疗晚期肝癌患者。至于乐伐替尼的使用，我是国内的早期医生，积累了一些临床经验。我还发现乐伐替尼与另一种免疫调节药物乐伐替尼，甚至放疗一起使用，效果会更好。这很好。此外，近两年美国FDA还批准了两种肝癌二线治疗药物瑞戈非尼和卡博替尼，用于多吉美耐药患者。

免疫疗法。近年来，免疫疗法真的很火，给肝癌患者带来了希望。例如，PD-1抗体已于2017年9月获得美国FDA批准用于多吉美耐药后进展或不耐受的肝癌患者。有效率接近20%，更重要的是显着延长了患者的生存期，这一点意义重大；此外，PD-1抗体也在今年6月公布了II期临床数据（-224），有效率17%，已获得FDA优先审批资格，应即将获批 另外，近期PD-L1抗体联合贝伐单抗的临床数据值得关注，已被FDA授予突破性药物地位。需要进行规模临床试验进行验证。

所以，综合来看，近年来肝癌治疗领域出现了6个新药，其中靶向药物3个，免疫治疗药物3个，肝癌患者有了更多新的选择。 ，乐伐替尼和PD-1/PD-L1是我比较关心的。

五、那么，相比于索拉非尼，乐伐替尼既然是新药，有没有优势呢？

对于肝癌患者来说，乐伐替尼确实是一个“神药”，可以显着提高中国肝癌患者的生存率，仿佛是为“中国肝癌患者”量身定做的药物。

在一项大型国际 III 期临床试验中，研究人员评估了索拉非尼和乐伐替尼的疗效，证明乐伐替尼在总生存期方面不劣于索拉非，同时客观缓解率和无进展生存期明显更好与索拉非尼相比，客观缓解率是索拉非尼的3倍以上（40.6% VS 12.4%），无进展生存期比索拉非尼增加一倍（7.3 个月 vs 3.6 个月）。而且，在本次临床试验中，有近288名中国患者参与。在去年的CSCO大会上，南京八一医院秦树奎教授首次公布了中国患者的临床数据。结果表明，乐伐替尼可显着提高中国肝癌患者的总生存期（15个月）。 VS 10.2个月），改善4.8个月，特别是对于乙肝病毒感染的肝癌患者。

所以，乐伐替尼是最后十个，是近年来第一个在生存率上表现出优势的一线肝癌药物，尤其值得中国肝癌患者关注。它应该很快在中国推出，我非常期待它。

六、那么你周围有多少人？患者是否使用过乐伐替尼？有多少患者使用过PD-1/PD-L1抗体药物？患者的反馈是什么？

据估计，至少有数百名患者使用过乐伐替尼。反馈很好。许多患者的肿瘤明显缩小，尤其是甲胎蛋白。部分患者服药十天内甲胎蛋白明显下降，病情也有所好转。乐伐替尼的总体副作用并不高。大量，通常是高血压和蛋白尿；此外，服用2周后应检查尿常规，特别注意尿常规中尿蛋白的变化，一旦出现“+”，应及时寻求有经验的医生的帮助。以下是一些提示： 服用乐伐替尼时一定要监测血压；每天保持足够的水量，每天至少1.5L；如果您感到恶心并想呕吐且无法控制，您可以向医生索取处方 允许的止吐药，或少食多餐；保持营养均衡的饮食；避免酒精饮料。如果食欲明显下降，可以口服甲地孕酮或甲羟孕酮来改善食欲。

用PD-1/PD-L1抗体治疗的晚期患者也很多，主要是PD-1抗体、K药或O药，很少有人用PD-L1抗体。 PD-1真是一种神奇的药物。有的病人疗效很好，有的病人几乎痊愈。大多与PD-1联合靶向药物或放疗联合使用。当然，并不是每个病人都有效，有些无效。这也是目前免疫治疗最大的问题。单药有效率在20%左右，联合用药有效率更高。然而，很难筛选出这些有效的患者。这也将是未来临床和基础研究的重点。还有一些其他癌症患者使用过PD-1/PD-L1抗体。总的来说，PD-1/PD-L1抗体的副作用不算太大，肯定比化疗小很多。但PD-1的副作用与靶向药物有很大不同，比如免疫性肝炎/肺炎/或甲状腺问题，这些副作用一般通过及时观察和激素治疗可以缓解。

七、近年来，PD-1/PD-L1抗体药物真的很火，部分患者可能有“免疫疗法万能”的误解。在您看来，我们应该如何科学安排肝癌患者靶向治疗和免疫治疗的先后顺序？

肿瘤的治疗应遵循循证医学的数据。根据目前的临床数据，靶向药物应作为一线治疗，PD-1/PD-L1药物应作为二线治疗。对于中国患者，乐伐替尼在疗效和生存期方面优于索拉非尼，肝癌患者可以重点关注。

PD-1/PD-L1药物真的很火，但是FDA只批准了二线治疗，没有批准一线治疗。这意味着什么？也就是说，目前还没有足够的临床数据表明在新诊断肝癌患者中一线直接使用PD-1/PD-L1药物会更有效。但是，从理论上讲，PD-1/PD-L1抗体药物是免疫药物。在肿瘤的早期或中期，当患者的免疫力还没有被肿瘤完全破坏时，效果应该比晚期患者要好。虽然没有足够的证据支持这一点，但我相信未来的数据会证明这一点。

此外，目前的趋势是针对联合PD-1/PD-L1抗体药物，如PD-1抗体联合乐伐替尼，已获FDA批准用于一线肾癌和子宫内膜癌。治疗的突破性状态识别。以我个人的经验，联合治疗甚至可以扩展到靶向+放疗/消融，或者PD-1/PD-L1+放疗/消融，甚至靶向+PD-1/PD-L1+放疗/消融，三药联用相信随着新药的不断涌现和更多经验的积累，中国肝癌患者的生存率会大大提高。