一二线奥希替尼耐药机制后该如何联药？（下）

前两篇总结了奥希替尼一线和二线使用的耐药机制和需要做的基因检测项目，几乎没有涉及到相应的治疗方案。这是因为目前对奥希替尼耐药尚无统一规范的治疗方案。虽然可以通过基因检测找到产生耐药性的原因，但只能基于小规模的研究结果和尝试摸石头的患者的经验。过河。

奥希替尼耐药的原因不同，治疗方法也不同。比如转化为小细胞肺癌也是奥希替尼的耐药机制之一，但主要以化疗为主。不作讨论，主要介绍EGFR依赖和非EGFR依赖（旁路激活）两种耐药机制出现后如何联合用药。

1、二线奥希替尼耐药

①顺式/反式突变

看过这个系列的患者应该都知道二线奥希替尼耐药后出现频率最高的突变是突变（约15%），根据与EGFR的关系可分为顺式突变和反式突变/ /-cis（顺式突变）约占70%。 -80%，而EGFR//-cis（反式突变）可能只占20-30%左右，目前报道的两种药物治疗方法不同。

一个。顺式突变：

2019年上海瑞金医院报道一名62岁女性患者[1]，2013年发现为IV期化疗，2014年进展后检测出EGFR突变，接受吉非替尼治疗。 2016年后，厄洛替尼和化疗被替代。 2016年8月，发现EGFR突变被奥希替尼替代。进展8个月后，检测到EGFR。 //-cis突变，2017年7月开始使用布加替尼（90mg qd）+西妥昔单抗（tiw），患者乏力、呼吸困难等问题有所改善，直至2018年4月病情稳定。

重庆大坪医院2020年报告治疗15例EGFR//-cis三突变[2]，其中5例接受靶向联合治疗（布加替尼+西妥昔单抗），10例接受化疗。靶向联合治疗的5例患者中，有3例出现PR，截至发稿时，这3例患者仍在接受治疗。 1号和3号有进展，PFS分别为15个月和13个月； 10例患者接受培美曲塞+顺铂化疗（6例在此基础上联合），10例患者中有1例为PR，5例患者为SD，PFS3.5个月（培美曲塞+顺铂）铂+ ）与 3.0 个月（培美曲塞 + 顺铂）。

虽然目前还缺乏来自大样本的标准化临床数据，但根据个别病例报告和小样本研究可以看到EGFR//-cis三突变的患者。尝试布加替尼+西妥昔单抗的方案是可行的。但在实际治疗中很难复制。主要原因是布加替尼可以通过代购等渠道购买，口服使用方便，而西妥昔单抗一般只能在医院或药店购买，静脉给药，使用起来比较麻烦，而且即使患者想用，可能会遇到一定的耐药性，导致部分患者诉诸奥希替尼和布加替尼联用，效果往往不尽如人意。

b.转基因：

2017年报道一名43岁男性EGFR//-（反式突变）在奥希替尼耐药后，使用奥希替尼一例厄洛替尼联合厄洛替尼[3]。该病例最初被检测为EGFR突变，并参与了阿法替尼的临床研究。 12.8个月后出现耐药，基因检测发现EGFR突变，于是改用。 7.4个月后耐药再次进展，第三次基因检测发现EGFR//-三反突变。我试用了第三代奥希替尼联合第一代厄洛替尼一周。后来，患者的哮喘、虚弱等症状有所改善。 1个月后CT扫描有一定改善，2个月确认PR。不幸的是，三个月后发现又进步了。患者改用另一种第三代药物，但没有受益。化疗。

另外值得注意的是，该患者随后的基因检测发现该突变已从-变为-顺式突变。基因检测显示完全转变为 EGFR//-cis 突变。研究结果表明两者之间可能存在联系，并且可能会再次尝试顺式突变治疗方案。

2019年广东省人民医院报告了一项小样本研究，共纳入29例EGFR//-患者[4]。最终可评估16例患者，其中6例使用第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）联合第三代EGFR-TKI（奥希替尼），中位PFS3.5个月(95%CI 3.3-4.1)；其他 10 名跨性别患者接受了各种其他治疗（如铂类化疗、奥希替尼 + 卡博替尼、奥希替尼）、替尼 + 布加替尼和奥希替尼 + 西妥昔单抗），该组的中位 PFS 为 3.2 个月（95%CI < @1.7-4.7)，报告中未对两组患者的ORR数据进行评价。

②EGFR突变：考虑尝试和TAK-78等靶向药物8、JNJ-6372。

③其他罕见EGFR突变：尝试与二代EGFR-TKI药物联合使用。

2、一线奥希替尼耐药

①仅突变：可尝试1代或2代EGFR-TKI再激发。

②其他EGFR二次突变参考二线治疗。

1、MET突变：研究[5]包括奥希替尼耐药后出现MET的患者，队列B为奥希替尼联合沃利替尼或每日一次，D队列为每日奥希替尼联合沃利替尼且为阴性且没有接受第三代EGFR-TKI治疗。两个队列都需要确认进行 MET 扩增。如未确认，需通过中心FISH检测确认后方可入组；队列 B 最终纳入 138 名患者，其中队列 B1 共有 69 名既往接受过第三代 EGFR-TKI 治疗的患者；结果显示队列B1患者接受奥希替尼+沃利替尼治疗，ORR也达到30%，PFS月5.4个月。

2、HER2、BRAF等驱动基因突变：参考MET突变治疗方案，可考虑尝试联合相应靶向药物。

备注：除上述方案外，奥希替尼耐药后可考虑参与U3-1402、或其他新一代TKI的临床研究。

总结

奥希替尼耐药机制比较复杂。除了转化为小细胞肺癌后需要化疗外，EGFR依赖性和非依赖性耐药也占主导地位。部分。根据耐药后的新基因突变，不同的耐药突变有不同的对应方案。同时，从以上内容可以看出，即使可以尝试多种靶向药物的联合用药，它仍然是围绕非小细胞肺癌的驱动基因。选择靶向药物，即EGFR/MET/ALK/BRAF/HER2/RET等。

很多患者在奥希替尼耐药后痴迷于收集各种所谓的联合用药方案，但往往只了解方案，不了解不同方案的适宜条件和原则。有突变的患者还在问我是应该尝试奥希替尼联合（卡马替尼），还是尝试布加替尼+西妥昔单抗更好。不知道为什么会这样，传闻各种联合用药方案靠蛮力盲测，往往效果不理想，更容易上当受骗，浪费金钱和宝贵时间。毕竟，无论是EGFR突变还是MET突变等其他驱动基因突变，在奥希替尼耐药后实际出现的概率并不高，盲目尝试联合靶向药物中奖几率很小。在合适的时间选择合适的样本进行基因检测将有助于我们节省成本，并在最短的时间内找到合适的解决方案。

提醒，如果检测后未发现可药性突变或上述方案效果不理想，不要逃避化疗、抗血管生成药物治疗，甚至尝试免疫治疗。就像想象的那样可怕，过于沉迷于靶向药物可能会延误治疗，记住。

最后，根据2021年ASCO会议上提交的摘要，对奥希替尼耐药的各种选择总结如下：

参考资料：

<@1.王X, 周立, 尹JC, 等。肺表皮生长因子受体//去和抗表皮生长因子受体[J].的, 2019, 14(5)@ >: e85-e88.

2.王 Y、杨 N、Y 等。肺 EGFR- , , 和 cis- by 和 [J].的, 2020, 15(8): 1369-1375.

3.王Z、杨JJ、J等。肺表皮生长因子受体和-和-表皮生长因子受体TKIs和在[J].的, 2017, 12(11): 1723-1727.

4.卢C，周Z，D，等。 P76.19肺谁EGFR/in-to[J].的, 2021, 16(3): S594.

5.@ >Han J、L、Ahn M 等人。 FP14. 03 + in pts with MET-/ : Ib B 和 D [J].的, 2021, 16(3): S227-S22 8.

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