仑伐替尼：肝癌靶向治疗突破猛进，多种靶向药轮番上市

近两年，肝癌靶向治疗取得突破，多种靶向药物陆续上市。与此同时，“免疫疗法”风暴已经掀起。虽然偶有挫折，但联合免疫靶向、化疗或局部治疗前景广阔，联合治疗逐渐成为肝癌治疗的大势所趋。

上市药物

FDA批准的肝癌靶向免疫药物

索拉非尼

索拉非尼是第一个获批用于肝细胞癌一线治疗的靶向药物，有两个作用。一是阻止肿瘤生长所需的新血管，它还可以靶向促进癌细胞生长的蛋白质。主要靶点为-1/2/3、RET、FLT3、BRAF等。在经典试验研究中，索拉非尼一线治疗晚期肝癌患者有疾病控制率73% 和中位 OS 10.7 个月。药物常见的不良反应有手足皮肤反应、皮疹、高血压、腹泻等，发生率很高，但严重的不多，出现后有比较成熟的处理方法。

乐伐替尼

2018年8月17日，FDA批准乐伐替尼用于不可切除HCC的一线治疗。9月初，我国国家药品监督管理局也批准乐伐替尼在中国上市，用于相同适应症。因此，乐伐替尼成为继索拉非尼之后又一种不可切除HCC一线治疗的首选药物。

2017 年 6 月，在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上，研究人员公布了乐伐替尼 III 期临床试验的数据。研究结果表明，与索拉非尼相比，乐伐替尼的总生存期达到了非劣效性标准。乐伐替尼可显着提高中国肝癌患者的总生存期。乐伐替尼组的中位OS高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，这是一个实质性的进步。4.8 个月。

瑞戈非尼

瑞戈非尼阻断肿瘤血管生成，还靶向癌细胞表面的几种蛋白质以阻止癌细胞生长。它是一种口服多靶点激酶抑制剂，抑制-1、2、3、TIE-2、BRAF、KIT、RET和FGFR，其结构与索拉非尼相似。

在中国获批用于既往对索拉非尼耐药的晚期肝细胞癌患者。在一项 III 期研究中，瑞戈非尼与安慰剂在接受过治疗的晚期肝癌患者中的 OS 分别为 10.6:7.8 个月，死亡率降低了 37%。ORR：11%：4%，DCR 为 62%：36%。最常见的不良反应（≥30%）是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎和高血压。

卡博替尼

2019年1月14日，美国FDA正式批准卡博替尼（）用于晚期肝癌患者的二线治疗。卡博替尼在 HCC 中的批准是基于 III 期临床试验研究的结果。该研究招募了 707 名在索拉非尼和其他全身治疗后疾病进展的 HCC 患者，并以 2:1 的比例随机分配接受卡博替尼（每天一次口服 60 mg）（n=47 0)或安慰剂（n=237) 控件。

在所有 707 名肝癌患者中，卡博替尼组的中位 OS 为 10.2 个月，而安慰剂组为 8.0 个月，卡博替尼的中位 PFS 为 5.2个月与安慰剂组的 1.9 个月相比，我们可以看到卡博替尼将疾病进展或死亡的概率降低了 56%。

雷莫芦单抗

2019 年 5 月 10 日，FDA 批准雷莫芦单抗 (,) 作为二线单药疗法，用于治疗甲胎蛋白 (AFP) ≥/ml 且既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌 (HCC)。）病人。

该批准基于一项国际、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床试验 (-2,) 的结果。招募了 292 名 AFP ≥/ml 且在索拉非尼治疗期间或之后疾病进展或不耐受的晚期 HCC 患者接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗。

中位随访时间为7.9个月，数据显示雷莫芦单抗组的中位OS明显长于安慰剂组（8.5个月vs7. 3个月，HR =0.710,P=0.0199)，达到研究的主要终点。

纳武利尤单抗

百时美施贵宝（-）通过研究被批准作为肝癌的二线治疗药物，即在索拉非尼治疗耐药后具有显着疗效。该试验还探索了其一线治疗效果。结果总结：一线Nivo治疗的ORR：23%，二线Nivo治疗的ORR为16%-19%；一线 OS 为 28.6m，二线 OS 为 15.6m 和 15m。不愧是王牌药物，疗效和OS都达到了新的高度。二线已经使用，一线应用前景看好。

联合治疗

目前，即使是免疫疗法，如PD-1/PD-L1单克隆抗体，对肝癌的治疗也有一定的疗效，但ORR不足20%，生存获益仍有待提高。对于肝癌领域未来的研究和重点发展方向，秦树魁教授认为是联合治疗。联合治疗包括以下几种方式，即PD-1/PD-L1单克隆抗体联合化疗，PD-1/PD-L1单克隆抗体联合抗血管生成药物，以及不同的免疫治疗药物。除了药物的组合外，还有药物与其他治疗方法的组合，如介入治疗、手术、放射治疗相结合。这些治疗方法值得大家

O+Y联合二线治疗对晚期肝癌患者有益，ORR为31%

ASCO会议报告了O药联合抑制剂易普利姆玛（Y药）在既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者-040临床研究中的首个临床研究结果。

患者随机接受 A：NIVO 1mg/kg+IPI 3mg/kg，q3w x 4 或 B：NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg q3w x4，然后是 A 和 B，然后是 NIVO、q2w 或 C：NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w，A、B、C组ORR分别为32%、31%、31%，mOS为22.8个月，12.5 个月和 12.7 个月，具有可接受的安全性。

K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌，DCR为93.3%

这是一项开放标签的 Ib 期研究，招募了需要有 BCLC B 级或 C 级、-Pugh A 级和 ECOG PS 0-1 的不可切除 HCC 患者。入组患者接受 12 mg（体重 ≥ 60 kg）或 8 mg（体重 ≥ 60 kg）

研究者和独立审查委员会评估的缓解率和疾病控制率分别为：ORR 分别为 36.7% 和 50%，DCR 分别为 96.7% 和 93.，分别为 3%。中位 PFS（无进展生存期）为 9.7 个月，6 个月和 12 个月生存率分别为 83.3% 和 59.8%。

联合贝伐单抗一线治疗肝癌，ORR在60%以上

2018年7月，罗氏官网首次披露PDL1单克隆抗体+贝伐单抗用于治疗晚期和未经治疗的肝细胞癌获得FDA突破性疗法称号。该名称基于 Ib 期临床研究（试验编号）。在这项研究中，包括晚期不可切除或转移性 HCC 的患者。每 3 周给予 + 贝伐单抗 15 mg/kg。

最终结果显示，研究者评估的缓解率为61%，疾病控制率为83%；独立审查机构苹果的回复率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级不良反应发生率为28%，耐受性尚可。

雷莫芦单抗在 HCC 患者、DCR 的晚期治疗中的组合

61%

ASCO 大会报告了雷莫芦单抗联合 I 药物治疗、G/GEJ 和 HCC 的后线治疗的 1a/b 期研究。在 HCC 队列中，ORR 为 11%，DCR 为 61%，mOS 为 10.7 个月，mPFS 为 4.4 个月。基线PD-L1高表达患者疗效较好，ORR达到18%，mOS达到16.5个月。未发生意外毒性，副作用可控。

国产PD1联合化疗或肝癌一线治疗，DCR为79.4%

ASCO会议报告了一项2期研究，包括34例未接受全身治疗的晚期HCC（肝细胞癌）患者，接受恒瑞国产PD1卡瑞利珠单抗（3mg/kg，静脉滴注），联合经典方案（氟尿嘧啶+亚叶酸） + 奥沙利铂）或方案（吉他拉滨 + 奥沙利铂）治疗。

结果：34例可评价的HCC患者中，确诊ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位反应时间 (TTR) 为 2. 0 个月。目前，9 名应答者中有 6 名仍处于持续缓解状态，尚未达到中位应答持续时间 (mDoR)。中位 PFS 为 5.5 个月。

联合阿帕替尼，ORR为50.0%

SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体。1期临床研究招募了经组织学证实为肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌的患者。招募了 18 名肝细胞癌患者，所有这些患者都至少失败了标准的一线治疗。肝癌患者组有效率50.0%，疾病控制率93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。

目前，美国FDA和中国NMPA已经批准了由秦树奎教授和朱教授共同牵头的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究。来自哈佛大学附属马萨诸塞州总医院。研究”来挑战现有的国际护理标准。

PD-L1单抗联合阿西替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8%

它是一种PD-L1单克隆抗体，阿西替尼是一种选择性抑制VEGF受体1/2/3的酪氨酸激酶抑制剂。VEGF 100() 研究是一项 1b 期临床研究，评估联合阿昔替尼在未接受治疗的 HCC 患者中的安全性和有效性。该研究包括 22 名晚期/转移性 HCC 患者，他们接受 10 mg/kg IV Q2W 联合阿西替尼 5 mg BID，直至进展、不可接受的毒性或退出研究。终点包括安全性和客观反应率。

分别在 15 (68.2%) 和 16 (72.7%) 名患者中观察到肿瘤缩小，ORR 为 13.6% (95%CI)，分别为 2.9%-34.9%) 和 31.8% (95%CI, 13.9%-54.9% ) ，在数据截止时操作系统数据不可用。

最常见的 3 级治疗相关不良事件 (TRAE) (≥10%) 是高血压 (50.0%) 和手足综合征 (22.7%)，未见 4/ 5 级 TRAE。免疫相关 AE (irAE) (≥10%) 为甲状腺功能减退 (31.8%) 和甲状腺功能亢进 (13.6%)，没有 3 级 irAE。没有患者因 TRAE 或 irAE 而停止治疗。

在可切除HCC、O-药物单独或O-药物联合的围手术期，pCR率为29%

HCC的手术切除伴随着高复发率，目前尚无有效的新辅助或辅助治疗。本研究是一项随机的 II 期探索性研究，评估 O 药物（A 组）或 O 药物组合（B 组）作为可切除 HCC 患者的术前治疗。共有 17 名患者（A 组 8 名，B 组 9 名）被纳入研究，其中 14 名患者可评估。A组患者给予O药，每2周1次，共6周；B组患者同时接受1 mg/kg治疗，每6周1次。在最后一个治疗周期的 4 周内进行了手术切除。患者在切除后继续接受辅助免疫治疗 2 年。

研究发现，可切除HCC围手术期免疫治疗的pCR率为29%，病理完全缓解率为4/14，其中A组各2例，B组各2例。手术切除没有延误。

案例：PD-1联合乐伐替尼联合来那度胺

药典患者交流组一名胆管癌患者表示，曾接受索拉非尼治疗，但耐药，副作用严重。换成（O药）联合乐伐替尼，用后很快就耐药了。改用卡博替尼后，在效果不佳时，患者尝试了免疫联合乐伐替尼和来那度胺的三药联合方案。令人难以置信的是，使用1周后，AFP直接从6000上升到3000多，降了一半！

对于这三种药物一起使用，很多患者首先关心的就是不良反应，是否很大。据家属介绍，患者三药联用1周，不良反应基本可以耐受，主要为轻度白细胞减少。这三种药物规格不同，很多患者都想知道每种药物的具体用量，以及使用前后的顺序。据患者家属介绍，患者使用了乐伐替尼12mg、来那度胺10mg和国产PD1单克隆抗体拓益（托瑞普利单抗注射液）静脉注射，每天早上9点服用乐伐替尼。Ni，（恩替卡韦）下午 3 点，来那度胺晚上 9 点。

案例：一名肝癌患者接受免疫治疗联合放疗4年后仍存活

北京清华长庚医院李工教授在临床实践中遇到过这样一个病例：一名73岁的老人在体检时发现肝脏肿块，最终确诊为原发性肝癌。先后接受介入治疗和索拉非尼治疗后，肿瘤继续进展，出现全面淋巴结转移和肺转移。然后给患者输注 PD-1 抑制剂并对纵隔淋巴结进行放射治疗。放疗后，患者病情逐渐得到控制。不仅放疗病灶缩小，未接受放疗的肺转移灶在放疗一段时间后也缩小甚至消失。目前，老年人的预期寿命已超过4年。

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