奥希替尼联合培美曲塞或顺铂在裸鼠移植瘤中的疗效

奥希替尼一线治疗疗效更优，虽然临床前和临床研究探索了第一代egfr-tkis与细胞毒药物的相互作用，但目前尚无与第三代egfr-tkis的临床前联合化疗，如数据对于奥希替尼。在这项研究中，我们研究了奥希替尼联合培美曲塞或顺铂在裸鼠异种移植物中的疗效。每周单独使用奥希替尼联合培美曲塞或顺铂插入观察到强烈的抗肿瘤作用。使用这种方法，没有肿瘤产生耐药性，这与单独使用奥希替尼不同，后者在 50% 的小鼠中诱导获得性耐药。非常有趣的是，联合治疗增加了异种移植肿瘤中纤维化组织的百分比，当停药时，

西妥昔单抗、曲妥珠单抗和奥希替尼的联合治疗最近被报道为一种预防对奥希替尼耐药的新策略，在动物研究中具有强大和持久的特性效果。关于第一代 EGFR tkis，在最近的两项 ii 期随机试验中，连续吉非替尼联合化疗治疗未接受过 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者（培美曲塞 22 例，卡铂-培美曲塞 21 例）。在这两项试验中，接受吉非替尼联合化疗的患者的 pfs 明显长于单独接受吉非替尼治疗的患者（16.2 个月 vs 11.1 个月；17.5 个月与 11.9 个月相比）。另一项评估吉非替尼和卡铂-培美曲塞联合一线与序贯方案的随机试验显示，当吉非替尼与化疗同时给药时，PFS 和 OS 的益处。在我们和其他临床前研究中显示出拮抗作用的化疗前给予吉非替尼的序贯方案显示出更差的结果。最近在年度会议上提出的一项随机 III 期研究 [26] 目前正在评估单独使用吉非替尼的同期方案。在该试验中，接受吉非替尼和卡铂-培美曲塞联合治疗的患者显示出具有统计学意义的生存率（pfs 分别为 20.9 和 11.）。@>2 个月，p 在我们和其他临床前研究中显示出拮抗作用的化疗前给予吉非替尼的序贯方案显示出更差的结果。最近在年度会议上提出的一项随机 III 期研究 [26] 目前正在评估单独使用吉非替尼的同期方案。在该试验中，接受吉非替尼和卡铂-培美曲塞联合治疗的患者显示出具有统计学意义的生存率（pfs 分别为 20.9 和 11.）。@>2 个月，p 在我们和其他临床前研究中显示出拮抗作用的化疗前给予吉非替尼的序贯方案显示出更差的结果。最近在年度会议上提出的一项随机 III 期研究 [26] 目前正在评估单独使用吉非替尼的同期方案。在该试验中，接受吉非替尼和卡铂-培美曲塞联合治疗的患者显示出具有统计学意义的生存率（pfs 分别为 20.9 和 11.）。@>2 个月，p 接受吉非替尼和卡铂-培美曲塞联合治疗的患者显示出具有统计学意义的生存率（pfs 分别为 20.9 和 11.）。@>2 个月，p 接受吉非替尼和卡铂-培美曲塞联合治疗的患者显示出具有统计学意义的生存率（pfs 分别为 20.9 和 11.）。@>2 个月，p

奥希替尼在一线治疗中疗效优越，结果表明在培美曲塞之前给予奥希替尼是延缓耐药性最差的药物。相反，奥希替尼联合培美曲塞或顺铂可以预防或至少延迟耐药性的获得并抑制肿瘤再生。奥希替尼单药治疗组没有治愈肿瘤，强烈提示化疗可能通过抑制肿瘤生长或复发来增强奥希替尼的疗效。对 pc9 和细胞系中与细胞死亡相关的信号通路和蛋白质的分析表明，联合治疗不影响已完全抑制的细胞内信号通路，但通过 -7 激活细胞凋亡而强烈增强。这一观察结果可能与体内细胞水平的高度异质性有关。egfr 突变阳性，因此，TKI 施加的选择压力可能通过不同的分子机制促进抗性克隆的克隆扩增。不管最终发展出何种耐药机制，可以想象，奥希替尼/化疗联合治疗诱导的细胞死亡增强也可能在体内触发，可能是通过限制原始肿瘤的异质性和延缓 egfr-tkis 耐药性的出现。

先前存在的抗性克隆的克隆扩增延迟可以合理地解释体内实验的结果。然而值得注意的是，化疗本身施加的选择压力可能会影响肿瘤异质性和随后的克隆进化。因此，尽管我们不能得出联合治疗完全预防耐药性的结论，但随着时间的推移，我们的实验并未在奥希替尼联合培美曲塞或顺铂治疗的小鼠中发现耐药性肿瘤。然而，我们的数据表明，经过 9 个月的筛选，当药物浓度增加或从与亲代细胞相比较低的奥希替尼耐药异种移植物中分离出来时，耐奥希替尼的克隆对培美曲塞敏感。这些克隆表现出明显增加的 ts 表达，这降低了培美曲塞的疗效。相反，顺铂的反应性没有改变。

这些结果表明，对于奥希替尼后病情进展的患者，可以使用不含培美曲塞的化疗方案，目前尚无最佳化疗方案的临床数据。除了在一个肿瘤中检测到的扩增外，我们还无法确定其他已知的对奥希替尼缺乏反应的机制。然而，在耐药肿瘤中，我们报告了通过 NGS 分析检测到的 SNV 和/或 CNA，但实际上对它们参与对奥希替尼的获得性耐药机制知之甚少，这仍需要进一步研究。在一个肿瘤中观察到的伴侣只被描述为一种致癌融合，到目前为止，还没有任何错义变异被报道为耐药性介质。在 osi-rclc 中观察到 Nras 扩增，这是对奥希替尼耐药的可能机制。

事实上，这种 CNA 在体外被观察为对第三代 EGFR 抑制剂的耐药机制。鉴于奥希替尼在一线治疗中的卓越疗效，我们在体外和细胞系中进行了测试，并研究了与培养的顺铂的组合。, gnaq 并且与对奥希替尼的获得性耐药有关，这些变体将通过功能角色塑造研究阐明它们的潜在作用。在这些不携带 EGFR 激活突变的细胞系中也显示了联合方案的优势，这表明 egfr-tkis 应该用作 EGFR 激活晚期 的一线治疗。一盒奥希替尼多少钱？详情请扫码咨询：