MET基因异常的几种主要类型及靶向药治疗号突变

当人体内的MET基因异常时，不仅会导致肿瘤细胞的不断增殖和转移，还会使一些靶向药物在癌症治疗过程中产生耐药性。你知道存在哪些类型的MET基因异常，目前有哪些靶向药物可用于治疗吗？

本文将介绍几种主要的MET基因异常类型——“基因跳跃突变、扩增、融合和c-Met蛋白过表达”以及相关的靶向药物，一起来飞腾助手看看吧。

外显子跳跃突变

大约 3% 的肺腺癌和略高于 2% 的肺鳞状细胞癌中发生外显子 1 的突变。外显子跳跃突变不仅是肺癌发生发展的重要原因，也是奥希替尼耐药的罪魁祸首。外显子跳跃突变可以通过 PCR 或下一代测序 (NGS) 检测。15-21% 的具有外显子跳跃突变的非小细胞肺癌 () 还具有另一种 MET 基因异常：MET 扩增。

对 687 名可手术的亚洲肺癌患者治疗过程的回顾表明，外显子跳跃突变患者的生存期较短。2017年ASCO年会上的一份报告还显示，外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者即使具有高突变负荷（TMB-H）和/或高PD-L1表达，其治疗效果仍然较差。一般而言，PD-L1 的高突变负荷和/或高表达是强大而有效的免疫治疗的证据。

免疫疗法不是很有效，但这些患者通过靶向治疗有很好的效果。2015年年中，首次报道克唑替尼治疗外显子突变晚期肺癌（部分肿瘤缓解）具有显着且持久的疗效。之后，出现了几种针对外显子突变的晚期肺癌治疗的MET靶向药物。良好的病例报告，再次激发了对 MET 基因靶向治疗的研究。

克唑替尼I期临床试验()，根据69例外显子突变患者的疗效，包括3例完全缓解(CR)，18例部分缓解(PR)，(ORR, 32% [95 % CI: 21, 45] ), 稳定 (SD) 29 例。

等人分析了28例外显子突变患者使用靶向药物的结果，25例患者接受克唑替尼治疗，3例患者接受卡马替尼治疗，4周内8%的肿瘤完全消失，69%的肿瘤缩小比例为≥30%，77%的患者肿瘤有一定程度缩小并维持一定时间。有望成为第一个靶向外显子跳跃突变的靶向药物。

MET基因扩增

MET基因的扩增是MET基因的一部分或区域的复制，就像一个人多出几根手指或多出一条手臂一样。FISH检测是MET基因扩增的金标准，但扩增标准缺乏共识。目前的做法是按照MET/CEP7的比例，分为：

女性（

低电平放大（≥1.8, <2.2）

中度放大 (>2.2, <5）

高电平放大（≥5）

然而，MET基因在肺癌中的高水平扩增仅为0.8%，不同水平扩增的比例如下：

不同的 MET/CEP7 比率

临床上有时会使用二代测序（NGS）来检测MET基因扩增，但NGS对MET扩增的敏感性较差，可能检测不到，需要计算NGS检测到MET扩增的次数。扩容问题仍未达成共识。

另外，一些临床研究也用MET基因拷贝数增加（GCN）来指MET基因扩增，但实际上并不是所有的基因拷贝数增加都属于真正的基因扩增，而GCN大于基因扩增有多少没有共识，一般认为是GCN≥5。

约50%的MET基因低水平扩增并伴有其他驱动基因异常，这是其他驱动基因靶向治疗的耐药机制之一。然而，MET基因的高水平扩增很少伴有其他驱动基因异常。因此，MET基因的高水平扩增主要属于驱动基因的异常。

一般来说，MET基因扩增的水平对MET靶向药物的疗效有显着影响，高水平的MET扩增靶向治疗疗效更好。2014年ASCO年会上报道的克唑替尼治疗原发性MET扩增的临床研究结果显示，克唑替尼对低、中、高水平MET扩增的客观缓解率分别为0%、17%和67% . 造成这种情况的可能原因是癌基因成瘾现象，只有具有高水平 MET 扩增的肿瘤细胞依赖于持续激活的 MET 信号通路来生长和存活。

*癌基因成瘾是指肿瘤细胞依赖过度活跃的基因或通路来生长和存活。癌症的某些特性是由癌基因的激活或抑癌基因的失活引起的，而这些特性的维持当然取决于这些癌基因的功能。就像一个人因为升职而变得狂妄和霸道一样，如果他被免职，他也不会狂妄自大。

MET基因融合

基因融合重排是一个基因片段意外附着到另一个基因片段上，两个基因结合在一起。这种融合基因在细胞表面产生“嵌合蛋白”。这种嵌合新蛋白可以促进肿瘤生长。肺癌中比较典型的是ALK融合和ROS1融合，两者都可以用靶向药物治疗。

MET基因也与其他基因融合，但非常罕见，发生率可能不到1%。只有一些零星的病例报告。在非小细胞肺癌中发现与 MET 基因融合的伴侣基因包括 、HLA-DRB 1、、 和 。MET基因融合可以通过下一代测序（NGS）或RNA测序来检测。

就现有病例报道而言，MET基因融合既可以是驱动基因异常，也可以是导致EGFR靶向药物耐药的原因，均对克唑替尼等MET靶向药物有反应。由于MET基因融合可以作为治疗的靶点，因此在条件允许的情况下应检测MET基因融合的存在。

c-Met 蛋白过表达

c-Met蛋白是由MET基因编码的蛋白质，作为肝细胞生长因子（HGF）的受体存在于细胞表面，可以理解为受体。当 HGF 与 c-Met 蛋白结合时，它会激活下游信号通路以促进细胞增殖、生长、迁移和血管生成。c-Met蛋白过表达意味着细胞表面c-Met蛋白过多，过多的c-Met蛋白，一种HGF受体，会导致肿瘤细胞接收到过多的生长信号，自然生长得更疯狂。

c-Met 蛋白可通过免疫组化 (IHC) 检测，简单且便宜。免疫组化结果通常用“+”和“-”符号表示，“+”号表示染色比例，其中：

3+为强阳性，2+为阳性，以上定义为过表达；1+为弱阳性，-为阴性，以上定义为无表达。

免疫组化结果除+外还通过H-方法显示，但对于H-在多大程度上应视为阳性尚无共识。

c-Met蛋白过表达在肺癌中很常见，但目前还不能预测靶向药物的疗效。这是因为c-Met蛋白过表达的原因很多，如MET基因第14外显子的跳跃突变、MET基因扩增或无义基因突变。这些无意义的基因变异导致c-Met蛋白过度表达，但MET信号通路根本没有被激活，肿瘤细胞不依赖MET信号通路，MET靶向药物自然无效。

由于这些原因，以前针对 c-Met 蛋白的 MET 单克隆抗体在很大程度上失败了。然而，随着技术的发展，新的抗体偶联药物可能对c-Met蛋白过表达甚至低表达的肿瘤同样有效。

MET靶向药物

目前MET靶向药物可分为两类，一类是可以口服的小分子药物，一类是需要静脉输注的单克隆抗体药物。这两类药物又进一步分为几类，下面将详细介绍。

小分子靶向药物

MET小分子靶向药物根据与MET激酶结构域的结合方式不同，大致可分为三类（I、II、III）。其中，I型抑制剂又可细分为Ia型和Ib型，Ib型抑制剂Ia型抑制剂比Ia型抑制剂特异性更高，副作用更少，而III型抑制剂目前已经终止了肺癌的临床研究。

MET小分子靶向药物分类

· 卡马替尼 () ·

已获美国FDA优先批准，预计6个月内在美国上市，成为首个上市的MET靶向药物。

mono-1研究表明，卡马替尼单药（每天口服两次）治疗外显子跳跃突变晚期非小细胞肺癌，均为野生型，客观缓解率为67.@ >9%，中位无进展生存期 9.13 个月，客观缓解率为 40.6%，在既往接受过化疗的患者中，中位无进展生存期5. 42 个月的生存期。卡马替尼对脑转移瘤的治疗也有效，颅内病灶客观缓解率为54%（7/13），其中4例患者所有脑转移瘤完全消退。颅内疾病控制率为超过 90%) (12/13）.

吴一龙教授团队进行的另一项临床研究是EGFR靶向耐药和EGFR突变的MET基因扩增或c-Met蛋白过表达的患者，卡马替尼和吉非替尼治疗，总体客观缓解率为29%，卡马替尼每天口服两次，吉非替尼每天口服一次。

研究表明，MET基因扩增，即基因拷贝数≥6（GCN≥6）的患者疗效最佳，卡马替尼联合吉非替尼客观缓解率为47%，中位进展-无生存期为5.49个月，c-Met蛋白表达强的患者，即免疫组化（IHC）结果为3+ MET的患者，也有较高的客观缓解率，达到32%。

I期临床研究结果显示，EGFR野生型、MET基因扩增（GCN≥6）或c-Met强阳性（IHC 3+）、有治疗经验的患者，客观接受卡马替尼单药治疗有效率47%和 24%，分别。

卡马替尼单药治疗最常见（发生率 >25%）与治疗相关的不良反应包括外周水肿、恶心和呕吐，其中大部分是轻度的。33.1% 的患者发生 3/4 级严重不良反应，10.3% 的患者因疑似与卡马替尼治疗相关且与卡马替尼治疗相关的不良反应停药 3 级/4 严重不良反应包括外周水肿、恶心、呕吐、乏力和食欲下降。

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获得美国FDA突破性疗法认定，有望治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌，进入快速审评通道。II期临床研究的推荐剂量是每天一次口服。不论治疗线数，无论是外显子跳跃突变通过血液活检或组织活检证实，均具有良好的疗效，即使经过三线治疗，客观缓解率（ORR）也在40%左右。脑转移患者也受益。

外显子跳跃突变的治疗效果

经血活检诊断的患者的总体中位无进展生存期为 9.5 个月，经组织活检诊断的患者的总体中位无进展生存期超过 10 个月。

在吴一龙团队进行的另一项临床研究中，对EGFR靶向治疗耐药且无突变且MET基因扩增或c-Met过表达的EGFR突变非小细胞肺癌患者随机接受+吉非替尼联合治疗治疗（T+G）或培美曲塞+顺铂或卡铂化疗。

结果表明，T+G对MET基因扩增、c-Met强阳性患者的疗效较化疗有显着提高。这里 MET 基因扩增定义为 GCN ≥ 5 或 MET/CEP7 ≥ 2；强 c-Met 阳性被定义为免疫组化 (IHC) 3+。

T+G与化疗客观缓解率比较，T+G组MET IHC3+患者客观缓解率为68.4，MET基因扩增患者客观缓解率为6< @6.7%。

T+G组强c-Met阳性和MET基因扩增患者的中位无进展生存期分别为8.3个月和21.2个月，优于化疗组超过 4 个月。

T+G组MET基因扩增患者中位总生存期最长，达到37.3个月，远超化疗13.1个月。

目前正在进行2项联合奥希替尼治疗EGFR突变和MET基因扩增的EGFR靶向耐药患者的研究。

耐受性良好，常见不良反应为外周水肿（47.8%）、腹泻（18.8%）、恶心（15.9%）、虚弱（15.9%) 0.1%)。

· 萨沃替尼 () ·

萨沃利替尼是由和记黄埔设计并与阿斯利康共同开发的MET靶向药物。在临床研究中，沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR靶向耐药、无突变、MET基因扩增或c-Met强阳性患者表现出初步疗效。这里，MET基因扩增定义为二代测序（NGS）的MET基因拷贝数≥5或FISH的MET/CEP7≥2，c-Met强阳性定义为IHC 3+。

沃利替尼联合奥希替尼治疗一、二代EGFR靶向耐药患者的客观缓解率为52%，疾病控制率（客观缓解+病情稳定）为87%。

沃利替尼联合奥希替尼治疗第三代EGFR靶向耐药患者的客观缓解率为25%，疾病控制率为69%。

萨沃利替尼单药治疗外显子跳跃突变肺结节样癌及其他类型非小细胞肺癌，客观缓解率为52%，疾病控制率为93%，58.1%的患者治疗6个月以上。

沃利替尼单药治疗的常见不良反应包括恶心、呕吐、肝功能异常和外周水肿。

· 克唑替尼 () ·

克唑替尼是一种老式靶向药物，已在中国上市，适用于 ALK 阳性和 ROS1 阳性的非小细胞肺癌。然而，克唑替尼最初是作为MET靶向药物开发的，现已被美国FDA授予突破性疗法称号，具有治疗外显子跳跃突变对铂类耐药的非小细胞肺癌的潜力。基于化疗。

在1001研究中，克唑替尼单药治疗外显子跳跃突变的非小细胞肺癌，客观缓解率为32%，中位无进展生存期为7.3个月，预计中位总生存期为2期0.5 个月。

一项I期临床研究表明，单用克唑替尼治疗MET基因高扩增的非小细胞肺癌疗效显着，其中高MET基因扩增定义为FISH检测结果MET/CEP7≥4。客观反应为40%，中位无进展生存期为 <@6.7 个月。

部分病例报道克唑替尼联合厄洛替尼治疗EGFR靶向耐药和MET扩增患者有一定疗效。

还有一例ALK阳性患者先后对艾乐替尼和劳拉替尼耐药，NGS检测结果为ALK融合与MET基因扩增。

克唑替尼耐受性良好，最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、外周水肿和视力障碍，其中大部分是轻微的。

· 卡博替尼 ( ) ·

卡博替尼也是一种老牌靶向药物，已经在海外上市，适应症为甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝细胞癌。卡博替尼是一种针对 MET、ROS1、、RET、KIT 和 FLT3 的多靶点药物。

目前有一个案例表明，卡博替尼对外显子跳跃突变和MET基因扩增的非小细胞肺癌有效，还可以治疗MET基因继发突变导致对I型MET靶向药物产生耐药性，以及可治疗脑转移瘤。

由于卡博替尼是多靶点药物，其不良反应较多，包括高血压、腹泻、口腔炎、手足综合征、出血、贫血、血栓形成、伤口愈合、肝肾功能异常、蛋白尿等。

MET小分子靶向耐药机制

靶向药物不可避免地会面临耐药问题。目前，缺乏对MET靶向药物耐药机制的大规模临床研究。其中大部分是临床前研究、病例报告和回顾性分析。已知的小分子MET靶向药物耐药机制包括MET基因的二次突变、HGF扩增、EGFR扩增或突变、MDM2扩增、KRAS G13V突变和S742*突变。

临床报道的导致对I型MET靶向药物耐药的MET基因二次突变包括：/H,,,,,,,这些耐药突变可以通过II型MET靶向药物卡博替尼治疗。

目前，II型MET靶向药物卡博替尼将在临床对I型MET靶向药物产生耐药后进行试验。临床前研究表明，不同的MET靶向药物对不同MET基因的二次突变有不同的抑制作用，因此有MET二次突变检测条件的可以参考临床前数据来应对耐药性。

不同靶向药物对不同MET基因二次突变的抑制强度，绿色为强抑制，黄色为弱抑制，红色为无抑制

单克隆抗体靶向药物

MET单克隆抗体是与肿瘤细胞表面的c-Met蛋白结合，阻止其与HGF结合的大分子生物制剂，相当于阻断生长信号受体c-Met，是单克隆抗体的主要功能. 此外，挂在细胞表面的单克隆抗体还会吸引人体免疫细胞攻击肿瘤细胞，这就是所谓的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。

单克隆抗体药物主要有两种，一种是纯单克隆抗体，另一种是抗体偶联药物（ADC）。ADC药物是单克隆抗体和化疗药物的组合，相当于装载化疗药物。精准导航，除了单克隆抗体的抗肿瘤作用外，还加入了化疗药物，直接杀伤肿瘤细胞。由于这一特性，无论肿瘤细胞是否依赖MET信号通路，只要肿瘤细胞表达c-Met蛋白，ADC药物就可以杀伤。，这就是ADC药物优于纯单克隆抗体的地方。

· JNJ-372 ·

JNJ-372是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体。I期临床研究结果显示，JNJ-372治疗对第三代EGFR靶向药物耐药患者的客观缓解率为28%（16/58），8例客观缓解反应为突变，3例为MET基因扩增，对第三代EGFR靶向药物耐药的患者接受JNJ-372治疗的中位时间为3个月，39%的患者仍在接受治疗。

JNJ-372最常见的治疗相关不良反应为输液相关反应（76%），表现为流感样症状，但主要是首次静脉输液时的输液相关反应，随着治疗的继续，输液-相关反应 发病率逐渐下降。其他不良反应包括皮疹/痤疮皮炎（40%）、呼吸困难（24%）、甲沟炎（24%）、瘙痒（20%）、疲劳（20%）和恶心（20%）。大多数是轻度的，只有9%的3级及以上严重不良反应。

· -v (ABBV-399）·

-v 是 开发的靶向 c-Met 的抗体偶联药物。临床研究结果表明-v单药治疗7例EGFR野生型或非敏感突变患者客观缓解率为28.6%，疾病控制率为85.7%， c-Met 阳性。中位无进展生存期 5.9 个月。此处 c-Met 阳性定义为 c-Met 免疫组化 H 评分≥150。

-v联合厄洛替尼治疗36例EGFR靶向耐药且c-Met阳性患者。在这些患者中，35例患者c-Met免疫组化H评分≥150，1例患者发生MET基因扩增。结果客观缓解率为34.5%，疾病控制率为8<@6.2%，6个月无进展生存率为51%，即51%的患者接受-v联合厄洛替尼治疗后肿瘤无进展，无进展生存期至少6个月。

-v 常见的不良反应包括：痤疮皮炎（38%）、腹泻（36%）、外周运动/感觉神经病变（轻度 52%；重度 7%）、呼吸困难、疲劳、低白蛋白血症（各 31%）、食欲下降、恶心（各 24%）、虚弱、呕吐（各 21%）。发生率≥10%的严重不良反应为肺栓塞（14%）

MET靶点的研究经历了一个漫长的过程，最初的研究失败了，因为他们没有根据最好的生物标志物筛选人群。已证实外显子跳跃突变是一种精确的靶向驱动基因突变，相关靶向药物即将上市。MET基因扩增和c-Met蛋白过表达的标准虽然目前还没有达成共识，但已经越来越清晰，相关的靶向药物相信在不久的将来会取得成功。

虽然MET基因融合很少见，但随着NGS检测的普及，相信检测频率会增加。这也是靶向治疗的靶点，条件允许的情况下应予以检测。