顺铂联合依托泊苷治疗广泛性（ED）小细胞肺癌

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本刊负责人：付小龙；审稿人：唐传豪；译者：张彬彬

总结

目标：鉴于 II 期研究的可喜结果，设计了一项随机 III 期试验，以评估在顺铂加依托泊苷的一线方案中添加贝伐单抗对小细胞肺癌的广泛 (ED) 疗效(SCLC)。

患者和方法：未经治疗的广泛期小细胞肺癌 (ED-SCLC) 患者被随机分配分别接受顺铂加依托泊苷（A 组）或相同方案加贝伐单抗（B 组）。 6个疗程。在没有进展的情况下，B 组患者继续单独使用贝伐单抗直至疾病进展或最多 18 个周期的维持治疗。该研究的主要终点是总生存期 (OS)。

结果：244 名患者被随机分配到意向治疗分析中（A 组 103 名，B 组 101 名）。 A组和B组中位随访时间为34.9个月，中位OS​​时间分别为8.9和9.8个月，1年生存率率分别为 25% 和 37%（风险比为 0.78；95% CI 为 0.58-1.06；P=0.113）。观察到的使用 具有统计学意义的 OS（风险比 0.60；95% CI，0.40-0.91；P=0.011）。中位进展A组和B组的无生存期分别为5.7个月和6.7个月（P = 0.030）。关于血液毒性，无显着统计学差异观察到，在非血液毒性方面，仅 B 组发生高血压的频率更高（A 组和 B 组发生 3 级或 4 级高血压），发生率分别为 1.0% 和 6.分别为 3%；P = 0.057）.

结论：在顺铂联合依托泊苷一线治疗 ED-SCLC 中加入贝伐单抗具有可接受的毒性特征，并改善了无进展生存期，具有显着的统计学意义。然而，这并不意味着 OS 的增加具有统计学意义。有必要对新型抗血管生成药物进行进一步研究，尤其是在维持治疗方面。

背景

目前，小细胞肺癌 (SCLC) 约占所有支气管肿瘤的 12%-15%1。虽然最初对化疗和放疗敏感，但广泛期 (ED) SCLC 仍然是无法治愈的肿瘤。

ED-SCLC 的标准一线治疗是联合化疗方案，其中包括顺铂或卡铂与依托泊苷的联合治疗3。自 1980 年代初引入这种联合化疗方案以来，其他新的化疗方案或治疗策略一直没有新的进展。治疗技术的突破可能只能从新的非化疗疗法开始。然而，到目前为止，没有一种生物制剂符合预期的想法 4。最近有人希望抗血管生成疗法可能在其他恶性肿瘤中向前迈出重要一步，可能会改善 SCLC 患者的预后。

血管内皮生长因子 (VEGF) 是与肿瘤生长相关的病理性血管生成中最重要的促血管生成因子5。在包括肺癌在内的大多数肿瘤中都发现了 VEGF 表达水平的升高。 SCLC 中的血管生成丰富，并且与通过微血管计数和 VEGF 过表达评估的不良预后相关。因此，SCLC被认为是检测抗血管生成药物的理想模型。

贝伐单抗是一种针对 VEGF 的人源化单克隆抗体，已用于治疗多种肿瘤，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌。鉴于多项 II 期研究 8-12 的积极结果，我们设计了这项随机 III 期试验，以评估在一线顺铂加依托泊苷中加入贝伐单抗治疗广泛性 (ED) 小细胞肺癌 (SCLC) 的疗效。

患者和方法

患者和状况

进入研究的条件是有组织学或细胞学证实的 ED-SCLC，既往无全身治疗，年龄 18 岁及以上，ECOG 表现评分（PS）为 0 至 2，预期生存时间超过 12周，骨髓造血，肝肾功能完全正常。无症状的脑转移患者也有资格参加临床试验。排除标准包括：组织病理学混合性小细胞肺癌和非小细胞肺癌；既往 2 级或以上咯血；空洞性肺癌的证据；手术;在第一个治疗周期的前 4 周内出现重大创伤 性损伤；其他类型恶性肿瘤的病史（过去或现在）；任何可能加重潜在疾病的治疗；与其他抗癌药物同时治疗；不愈合的伤口、溃疡或骨折；既往血栓形成或出血性疾病史；当前或最近（研究开始后 10 天内）阿司匹林 (>/d) 或其他具有抗血小板活性的 ；当前或最近（研究开始后 10 天内） 使用大剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂进行治疗（与预防性使用相反）。

研究方案已获得每个参与中心的伦理委员会或机构审查委员会的批准（研究方案可在线获取）。该研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南制定的。所有患者在开始任何特定的试验程序或治疗之前都签署了知情同意书。

研究设计

di - 是一项在意大利 29 个中心开展的多中心、开放标签、随机对照 III 期试验（附录，可在线获取）。患者接受顺铂（25 mg/m2，第 1 至 3 天）联合依托泊苷（/m2，第 1 至 3 天）加贝伐单抗（第 1 天静脉输注 7.5mg/kg）静脉注射，每 3 周重复一次（实验组，B组）或仅接受顺铂联合依托泊苷化疗，每3周重复一次（对照组，A组）。如果禁用顺铂或发生顺铂相关毒性，则可以使用卡铂 (AUC 5）) 代替顺铂。随机分配序列由研究统计学家监督下的计算机程序生成。该网络的系统以 1:1 的比例随机分配到两个治疗组。分层标准为中心、性别（女性与男性）、年龄（≤65 与 >65 岁）和 ECOG PS（0 或 1 与 2）@ >。

铂类联合依托泊苷组治疗至疾病进展、毒性不可接受或患者拒绝治疗或达到6个周期。在实验组中，单独使用贝伐单抗维持18个周期（包括前6个周期）直至疾病进展，或在既往接受6个周期化疗联合贝伐单抗达到客观缓解或病情稳定的患者中。

患者接受了充分的支持性护理，包括在有指征时使用造血生长因子、血液制品和抗生素。对部分或完全缓解的患者进行预防性颅脑照射。只有在存在骨转移的情况下才允许进行其他放射治疗。

评估和数据收集

研究人员根据实体瘤评估标准（;.1），在化疗期间每三个周期评估肿瘤反应。六个周期的化疗后，两组患者每 9 周评估一次评估肿瘤反应。在治疗终止或最后一次用药后6个月内收集生存随访数据，直至死亡或失访。

在最后一剂治疗后约 30 天内记录有关登记的不良反应 (AE)、严重 AE 和导致治疗中止的不良反应的信息。选择的 AE 如下：高血压、蛋白尿、出血、动脉和静脉血栓栓塞事件（与贝伐单抗相关的已知事件）、血液学毒性、发热伴中性粒细胞减少、粘膜炎、恶心和呕吐、腹泻、窒息、疲劳、神经毒性、耳毒性、肝毒性、肾毒性和皮肤毒性。所有 AE 均根据美国国家癌症研究所常见毒性不良事件标准版 3.0 进行评分。每个周期的安全性评估包括医患沟通、记录的不良事件、体格检查、血压测量和实验室指标测量。安全性数据以接受一种或多种研究治疗的患者的发病率（数量和百分比）表示。

统计分析

本研究的主要终点是总生存期 (OS)，其定义为从随机分组开始到因任何原因死亡或直至随访结束的时间（终点）。次要终点是响应率，根据 .1 标准定义为全部和部分响应率的总和；毒性;无进展生存期（PFS），定义为疾病进展或死亡的随机开始日期或随访结束前的无进展时间段（终点）。 2015 年 12 月 31 日作为截止日期适用于上述所有时间间隔分析。

疗效分析基于意向治疗人群，其中包括所有随机分配的患者。接受至少 1 个周期治疗的患者被包括在安全性数字中。假设从入组到对照组的 1 年研究的累积生存概率为 40%（相当于对照组的中位生存期为 9 个月），死亡风险（危险）的相对降低至少 40 % 相对于对照组，实验组治疗将被认为更有效。这对应于从实验组到研究 1 年的绝对累积概率超过 58%（对应于超过 15 个月的中位生存期）。在最终结果分析之前将 I 型错误率校正为 5%，将 II 型错误率校正为 10%（90% 强度），已知共有 169 名患者死亡，共有 206 名患者入组（103 例）在每个组中）。

通过总结有关治疗组的人口统计和基线特征的数据来描述研究人群。整个研究队列的中位随访时间及其四分位距采用逆法计算。使用 - 方法估计 OS 和 PFS 的时间分布。使用未分层对数秩检验比较治疗组之间的 OS 和 PFS。提供了风险比 (HR) 和 95% CI。使用 x2 检验比较反应率的异质性。通过交互测试对 OS 和 PFS 进行亚组分析，以确定基于关键基线特征的治疗效果的一致性。所有报告的 P 值和 CI 都是双向的。 SAS 软件版本 9.2 (SAS, Cary, NC) 用于统计分析。

无条件分析，在有条件分析的基础上，在招募了计划总样本量的三分之二后由独立委员会监测的数据进行安全性分析后，委员会建议继续研究。本研究已在欧洲临床试验数据库注册（编号：2007--13）。

结果

该研究于 2009 年 11 月 16 日至 2015 年 10 月 1 日在意大利的 29 个中心进行。共有 205 名患者被随机分配到两组； 204 例患者（A 组 103 例，B 组 101 例，1 例患者被错误随机分配两次，意向治疗分析中的图 1）。中位随访时间为 34.9个月（四分位距，22.5-41.5个月）。患者特征如下：A组和B组，男性，分别为68.0%和68.3%，ECOG PS 0-1 分别为 89.3% 和 94.1%。中位年龄为 64 岁（范围为 41-81 岁；表格 1）.

6 名患者（A 组 1 名，B 组 5 名）由于随机分组后拒绝接受分配的治疗。两组化疗周期中位数均为6个周期，A组和B组分别有93和91例患者接受顺铂治疗，4例患者接受顺铂治疗（A组3例，B组1例）。 ) 对卡铂。 A组和B组药物的平均相对剂量强度分别为87.6%和89.2%。每种药物的平均相对剂量强度如下：A组依托泊苷为87.6%，铂为87.5%，B组为依托泊苷为90. 1%，铂为 90.3%，贝伐单抗为 88.6%。 Arm A 和 Arm B 患者的剂量减少和延迟率分别为 30.1% vs 35.8% 和 60.2% vs 58.9% . B组患者（14.7%）低于以疾病进展为终止治疗主要原因的A组（22.3%）。在 B 组接受治疗的 96 名患者中，41 名患者 (42%) 在第 6 个周期后继续使用贝伐单抗治疗。其他 55 名患者因医疗决定未继续使用贝伐单抗（n ​​​= 10），疾病进展（n = 20），不良反应（n ​​​= 13），死亡（n = 13））。n = 6），患者拒绝（n = 5） 或其他原因（n = 1））。贝伐单抗为 4 个周期（范围，1 至 12 个周期）；27 例（65.8%）患者因疾病进展停止治疗。28 例患者进行了预防性颅脑照射（PCI），（A 组 17 例， B组11人；表格2）@>.

单独接受化疗的64名患者（62.1%）出现3-5级不良反应，而化疗加贝伐单抗组有52名患者（54.7%）出现上述情况不良反应（P = 0.291；表3）。研究期间报告的大多数不良反应为 1 级或 2 级。在 A 组和 B 组中，由于不良反应而停止治疗的患者比例反应为 6.8% vs. 14.7%。两组血液学副作用无统计学差异。非血液学副作用方面，仅高血压在贝伐单抗组（3 级或 4 级，A 组和 B 组 1% vs 6.3%，P = 0.057）。两组均未出现 3 级或 4 级蛋白尿或出血组。

A 组和 B 组的反应率分别为 55.3% vs 58.4%（优势比，1.13；95% CI，0.@ > 65-1.97；P =0.657）。中位随访时间为 34.9 个月，A 组与 B 组的中位随访时间PFS 5.7 与 6.7 个月的时间（HR，0.72；95%CI，0.54- 0.97；P= 0. @>030；图 2A），中位 OS 时间分别为 8.9 和 9.8 个月，1 年生存率分别为 25% 和 37%（HR，0.78 ；95% CI，0.58-1.06；P= 0.113；图 2C；表 4）。

维持治疗对 OS 有显着影响（HR，0.60；95% CI，0.40-0.91；似然比检验，P = 0.@ > 011），对 PFS 仅有边际影响（HR，0.72；95% CI，0.48-1 .07；似然比检验，P = 0.09< @5），维持治疗作为 Cox 模型中的时间依赖性协变量。基于对有限数量的 78 名在诱导期结束时达到客观缓解或疾病稳定的患者进行里程碑式分析，观察到了可比较的结果.OS 和 PFS 的 HR 为 0.71 (95%CI, 0.43-1.18） 和 0.65 (95%CI,0.1)。@0.40-1.07）。根据性别、年龄和 ECOG PS 进行随机分配后，两种方法的结果相似。

进行亚组分析以评估某些特定亚组可能从贝伐单抗联合化疗中获益更多（图 2B 和 2D）。该分析显示，治疗和单独性别之间的 OS 存在统计学显着差异，并且确实在男性中加入贝伐单抗有显着的生存获益（HR，0.55），并且可能对女性（HR，1.55；交互测试，P = 0.003）.

在 A 组和 B 组中，分别有 42 和 41 名患者是 PCI 的候选人。然而，在 A 组中，只有 14 名患者接受了 PCI，而在 B 组中，只有 8 名患者接受了 PCI。 PCI 的使用与生存获益相关；实际上，估计的 HR 为 0.53（95% CI，0.29- 0.98；P =0.034）。

讨论

据我们所知，这是第一项评估顺铂加依托泊苷加贝伐单抗的标准一线方案对 ED-SCLC 影响的生存结果的随机、前瞻性、III 期对照研究。我们的试验结果表明，这种联合治疗是可行的并且耐受性良好，PFS 的改善差异在统计学上很小。然而，该研究的主要终点，即 1 年生存率从 40% 提高到 58%，并未达到。

预期的生存改善确实相当乐观，我们试验的样本量相对较小，无法证明是否有可能获得更小的生存益处。在计划这项研究时，根据政府资助机构 (del) 的协议选择了如此大的生存期改善，因为考虑到贝伐单抗的额外毒性和成本，在意大利只会考虑具有临床意义的生存期改善。

预先设计的亚组分析似乎表明贝伐单抗与性别之间存在相互作用，甚至贝伐单抗联合化疗对女性也有不良影响。我们证实，这一结果不能归因于性别和其他临床信息因素之间的可能关联。尽管这一观察结果可能需要多次测试，而且似乎没有合理的生物学解释，但其他贝伐单抗试验也得出了类似的结论13。

有趣的是，贝伐单抗维持组表现出更好的生存结果，这一发现可能会受到选择偏倚的影响，因为只有最好的患者（即在诱导化疗联合贝伐单抗后没有经验的进展性患者）接受维持治疗。然而，为了通过适当的统计分析来限制这种偏差的影响，具有标志性分析的 OS 的 HR 大约等于 0.71 (95% CI, 0.43-1.@ > 18）。即使承认这一观察结果的局限性，也引发了贝伐单抗给药最佳时机的问题。鉴于所有调查伴随化疗获益的试验的反应率缺乏统计学意义，我们的数据与来自癌症和白血病 B 组舒尼替尼维持试验 14 导致假设在 SCLC 中持续使用抗血管生成药物可能是一种更好、更安全的策略。

在文献中，我们只能识别出针对相同主题的另外两个较小的比较试验10,15。 （贝伐单抗在既往未治疗的广泛期小细胞肺癌中的研究） II 期随机试验招募了 102 名 ED-SCLC、顺铂 75mg/m2 或卡铂（曲线下面积 5） 和依托泊苷/m2 治疗超过 3天，四个周期单独或联合安慰剂或贝伐单抗 15mg/kg 至疾病进展 10。这项研究的结果与我们的试验非常相似。事实上，中位 PFS 时间从 4.4 到 5.5个月（HR，0.53）显着改善，而实验组中位生存期更差（相对，对照组和实验组分别为10.9和< @9.4 个月；HR 为 1.16）。作者得出结论，需要进行更大规模的 III 期试验。

另一项已发表的比较试验是由法国胸科合作组织进行的，试验设计非常不同15。在试验中，147 名 ED-SCLC 患者入组并接受了 2 个周期的诱导化疗（顺铂加依托泊苷或顺铂、依托泊苷、环磷酰胺和表柔比星）。 103 名缓解患者中只有 74 名随机接受或不接受贝伐单抗 7.5mg/kg 直至疾病进展。该试验的主要终点是第四周期后仍未达到缓解的患者比例，因为两组的疾病控制重叠。同样，两组之间的 PFS 结果没有差异（实验组和对照组 5.3 与 5.5 个月）。此外，血清 VEGF 和可溶性 VEGF 受体（ ）浓度均不能预测贝伐单抗的疗效。该试验旨在确定 VEGF、E-选择素、碱性成纤维细胞生长因子和细胞间粘附分子的基线血清水平，目前正在进行中；结果将单独发布。

除了贝伐单抗外，其他抗血管生成剂已被测试作为 ED-SCLC 化疗的辅助治疗，主要在维持治疗中具有不同的结果。沙利度胺已在两项随机试验中进行了研究16,17。尽管法国协作胸膜组织发现 3 个月的中位生存期没有统计学意义的增加 16，但英国的一项大型随机研究表明，长达 2 年的沙利度胺维持治疗对 PFS 或 OS 没有益处。加拿大 BR.20 随机 II 期试验，检查 VEGF 和表皮生长因子受体抑制剂是否可延长 SCLC 缓解期患者的 PFS；在设计的亚组分析中，接受局限期患者的 OS 更长，与安慰剂组相比，接受 ED 治疗的 ED 患者的生存期更短。最后，一项针对癌症和白血病 B 组的随机 II 期安慰剂对照研究测试了另一种抗血管生成多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼，作为 144 名没有标准化疗的 ED-SCLC 患者进行性疾病的维持治疗。舒尼替尼维持治疗的 PFS 延长，从 2.1 个月到 3.7 个月（P = 0.02）@>，与舒尼替尼相比中位 OS 时间为 9.@安慰剂组 >0 个月，安慰剂组 6.9 个月（P = 0.16）14.

总之，我们的试验结果以及该领域的现有知识普遍支持以下结论：贝伐单抗联合标准铂类化疗和依托泊苷不会显着改善 ED-SCLC 的生存率。然而，在该试验中，与同类别的其他试验显示 PFS 有统计学意义的改善，我们认为，需要进一步研究新的和更好的抗血管生成药物在 ED-SCLC 药物中，特别是在维持治疗中。