胶质瘤反复复发的根源是靶向胶质瘤干细胞吗？(图)

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，好发于青壮年，治疗难度大，预后差。目前胶质瘤的治疗以手术切除为主，放射治疗、药物化疗等综合治疗为辅。2005年等首次在前瞻性随机对照研究中证明，替莫唑胺同步放化疗联合替莫唑胺辅助化疗可延长初诊胶质母细胞瘤患者的生存时间，但总体预后仍不乐观，长期长期随访结果显示，5年总生存率为9.8%，这意味着绝大多数患者仍无法避免肿瘤复发、进展和死亡。所以，

由于手术切除肿瘤是消除肿瘤最直接、最有效的方法，因此肿瘤切除的程度与患者的预后密切相关。然而，由于大脑解剖位置和功能的特殊性，为了在保留神经功能的前提下最大限度地切除肿瘤，神经外科医生探索了多种精准肿瘤切除技术，如神经导航、术中荧光等。影像技术显示肿瘤，术中MRI监测肿瘤是否完全切除等。然而，由于胶质瘤的侵袭性生长特性，很难通过手术将肿瘤完全切除。因此，希望术后放疗能杀死剩余的肿瘤细胞。辐射会杀死肿瘤，也会损害正常的脑组织。因此，人们一直致力于探索能够在不损害脑功能的情况下有效杀灭肿瘤的放疗技术，如CT三维定位、适形调强放疗、质子治疗等。等待。遗憾的是，到目前为止，还没有大规模的临床结果表明先进的放射治疗技术可以显着提高胶质瘤的疗效。尽管神经胶质瘤易于局部复发，但它们很少转移到远处。因此，人们尝试局部缓释化疗以提高局部控制率。代表性的例子是BCNU缓释片，在美国已经上市多年。然而，其临床益处也有限。,

一个值得深思的问题是，为什么局部强力治疗后会出现局部复发？最近的研究表明，胶质瘤干细胞的存在可能是胶质瘤反复复发的根源。因此，全身治疗，尤其是针对胶质瘤干细胞的治疗，可能是彻底治愈胶质瘤的希望。化疗是传统的全身治疗，替莫唑胺的应用是胶质瘤化疗的里程碑，让人们看到了胶质瘤化疗的一线希望。但由于存在剂量限制性毒性和耐药性，临床效果仍不能令人满意。因此，克服耐药性，探索有效的新药成为提高胶质瘤治疗效果的又一热点。

耐药性研究取得突破

研究发现，只有O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者受益于放疗联合替莫唑胺化疗，而缺乏甲基化的患者存活时间并未延长。已证明MGMT是与恶性胶质瘤对亚硝基脲和替莫唑胺耐药性相关的比较确定的指标。联合用药、改变用药方法和 MGMT 的假底物失活可以帮助克服耐药性。药物。其中，改变替莫唑胺的常规给药方式是近年来胶质瘤化疗研究的热点之一。

替莫唑胺的常用剂量为 150-200 mg/m2/d，持续 5 天。然而，常规的 5 天方案并不容易克服 MGMT 带来的阻力。文献报道，当使用剂量密集方案（如每周或连续 21 天交替使用替莫唑胺）时，替莫唑胺的剂量强度是标准 5 天方案的1.5~2.0 倍。DNA作用形成的O6-甲基鸟嘌呤被MGMT修复，使MGMT的耗竭对克服耐药性起到一定的作用。等治疗 33 例复发性胶质母细胞瘤患者，在使用替莫唑胺方案前未接受化疗，连续 21 天（替莫唑胺 75 mg/m2 d1-21，每 28 天重复一次），客观缓解率为 9%，无6个月内进展。存活率为 30. 3%，中位生存时间为 40 周。此外，对于既往常规替莫唑胺放化疗后复发、进展的恶性胶质瘤，采用改良的替莫唑胺方案再化疗仍有一定疗效。在该研究中，过去常规替莫唑胺化疗/放疗后复发和进展的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺 50 mg/m2/d 方案治疗 1 年或直至肿瘤进展。进展生存率分别为 35.7% 和 23.9%。近年来，有文献报道干扰素联合替莫唑胺治疗胶质瘤在MGMT阳性肿瘤中取得了良好的疗效。对于既往常规替莫唑胺放化疗后复发、进展的恶性胶质瘤，采用改良的替莫唑胺方案再化疗仍有一定疗效。在该研究中，过去常规替莫唑胺化疗/放疗后复发和进展的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺 50 mg/m2/d 方案治疗 1 年或直至肿瘤进展。进展生存率分别为 35.7% 和 23.9%。近年来，有文献报道干扰素联合替莫唑胺治疗胶质瘤在MGMT阳性肿瘤中取得了良好的疗效。对于既往常规替莫唑胺化疗/放疗后复发、进展的恶性胶质瘤，采用改良替莫唑胺方案再化疗仍有一定疗效。在该研究中，过去常规替莫唑胺化疗/放疗后复发和进展的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺 50 mg/m2/d 方案治疗 1 年或直至肿瘤进展。进展生存率分别为 35.7% 和 23.9%。近年来，有文献报道干扰素联合替莫唑胺治疗胶质瘤在MGMT阳性肿瘤中取得了良好的疗效。改良替莫唑胺方案再化疗仍有一定疗效。在该研究中，过去常规替莫唑胺化疗/放疗后复发和进展的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺 50 mg/m2/d 方案治疗 1 年或直至肿瘤进展。进展生存率分别为 35.7% 和 23.9%。近年来，有文献报道干扰素联合替莫唑胺治疗胶质瘤在MGMT阳性肿瘤中取得了良好的疗效。改良替莫唑胺方案再化疗仍有一定疗效。在该研究中，过去常规替莫唑胺化疗/放疗后复发和进展的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺 50 mg/m2/d 方案治疗 1 年或直至肿瘤进展。进展生存率分别为 35.7% 和 23.9%。近年来，有文献报道干扰素联合替莫唑胺治疗胶质瘤在MGMT阳性肿瘤中取得了良好的疗效。过去常规替莫唑胺化疗/放疗后复发和进展的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺50 mg/m2/d方案治疗1年或直至肿瘤进展。进展生存率分别为 35.7% 和 23.9%。近年来，有文献报道干扰素联合替莫唑胺治疗胶质瘤在MGMT阳性肿瘤中取得了良好的疗效。过去常规替莫唑胺化疗/放疗后复发和进展的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺50 mg/m2/d方案治疗1年或直至肿瘤进展。进展生存率分别为 35.7% 和 23.9%。近年来，有文献报道干扰素联合替莫唑胺治疗胶质瘤在MGMT阳性肿瘤中取得了良好的疗效。

分子靶向治疗显示出希望

胶质瘤本质上是一种多基因异常疾病，其发生、发展和治疗耐药是细胞内多条信号转导通路异常激活的结果。近年来，针对细胞受体、关键基因和调控分子的分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的热点，有望为胶质瘤的临床治愈提供有效的新方法。许多不同机制的分子靶向药物已进入胶质瘤临床试验，如酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子/受体抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、mTOR抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂等

贝伐单抗：恶性胶质瘤是一种高度血管化的实体瘤。2007年美国杜克大学完成的一项II期临床研究使用贝伐单抗联合伊立替康治疗32例复发性恶性胶质瘤患者，总体客观缓解率为63%，中位无进展生存期为23 . 胶质母细胞瘤患者的中位生存期为 40 周。2009年，等人进一步比较了贝伐单抗单药和贝伐单抗联合伊立替康对167例复发性胶质母细胞瘤患者的疗效和毒性，这些患者随机接受贝伐单抗单药或联合伊立替康治疗，6个月无进展生存率为4< @2.6% 和 50.3%，客观反应率分别为 28.2% 和 37.8%，中位生存时间分别为 9.2 个月和 8.7 个月。等。48 例复发性胶质母细胞瘤患者单独使用贝伐单抗，肿瘤进展后贝伐单抗联合伊立替康。客观反应率为 35%，中位数为 35%。无进展生存期为 16 周，6 个月时无进展生存期为 29%，中位 OS 为 31 周。目前，美国 NCCN 肿瘤临床实践指南推荐贝伐单抗单独或与伊立替康联合用于复发性高级别胶质瘤。中位数为 35%。无进展生存期为 16 周，6 个月时无进展生存期为 29%，中位 OS 为 31 周。目前，美国 NCCN 肿瘤临床实践指南推荐贝伐单抗单独或与伊立替康联合用于复发性高级别胶质瘤。中位数为 35%。无进展生存期为 16 周，6 个月时无进展生存期为 29%，中位 OS 为 31 周。目前，美国 NCCN 肿瘤临床实践指南推荐贝伐单抗单独或与伊立替康联合用于复发性高级别胶质瘤。

：胶质母细胞瘤的侵袭性特征与肿瘤复发密切相关。西仑吉肽是一种整合素抑制剂，体外实验表明西仑吉肽与放化疗有协同作用。最近，一项多中心 I/II 期临床试验评估了标准替莫唑胺放疗和辅助化疗联合西仑吉肽在新诊断的胶质母细胞瘤患者中的疗效和安全性。52例入组患者的中位无进展生存期为8个月，中位生存期为16.1个月，2年生存率为35%。MGMT 启动子甲基化患者的无进展生存期和总生存期（13.4 个月和 23.2 个月）比 MGMT 启动子未甲基化的患者（3. 2 个月）@3.4 个月和 13.1 个月）。与历史对照相比，西仑吉肽+替莫唑胺同步辅助化疗治疗MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤患者的疗效提高。

尼妥珠单抗：40% 的胶质母细胞瘤中存在表皮生长因子受体 (EGFR) 基因扩增和过表达。在一项临床I/II期研究中，尼妥珠单抗联合放疗治疗成人恶性胶质瘤的客观缓解率为37.9%，疾病稳定率为41.4%。采用影像学方法检测标记尼妥珠单抗在颅内残留病灶中的放射性选择性蓄积。2004年，尼妥珠单抗被美国FDA和欧洲药品管理局EMA双重认证为晚期胶质瘤孤儿药。中山大学附属肿瘤医院神经肿瘤科目前正在进行尼妥珠单抗联合替莫唑胺治疗复发性恶性胶质瘤的临床研究，部分患者客观疗效较好。值得注意的是，2005年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究发现，EGFR基因扩增与临床疗效无关，而III和PTEN的联合表达与临床疗效显着正相关。这提示为了进一步提高分子靶向药物的临床疗效，需要深入开展分子遗传学研究，寻找可能预测疗效的分子指标，筛选出能够真正受益的敏感人群。分子靶向治疗。2005年发现EGFR基因扩增与临床疗效无关，而III和PTEN联合表达与临床疗效显着正相关。这提示为了进一步提高分子靶向药物的临床疗效，需要深入开展分子遗传学研究，寻找可能预测疗效的分子指标，筛选出能够真正受益的敏感人群。分子靶向治疗。2005年发现EGFR基因扩增与临床疗效无关，而III和PTEN联合表达与临床疗效显着正相关。这提示为了进一步提高分子靶向药物的临床疗效，需要深入开展分子遗传学研究，寻找可能预测疗效的分子指标，筛选出能够真正受益的敏感人群。分子靶向治疗。