贝伐珠单抗抗脑转移瘤的应用模拟临床血脑屏障模型研究方法

【参考：C,et al. 临床实验 2020 年 2 月；37(1):199-207. doi: 10.1007/-019--z.Epub 2019 年 11 月 2 日 5.】

研究背景

在非细胞肺（non-cell lung）晚期，30%-64%的患者有脑转移，预后极差。贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（mAb），已在全球多个国家获批用于转移性非鳞状细胞癌的一线治疗。先前的研究表明，贝伐单抗可能对脑转移患者有效；然而，没有证据表明贝伐单抗对脑转移瘤具有抗肿瘤作用。这家日本公司的产品研发部门通过使用严重联合免疫缺陷（SCID）脑转移小鼠模型进行研究，以评估贝伐单抗对脑转移的疗效。结果发表在 2020 年 2 月的“&”杂志上

研究方法

作者使用模拟临床血脑屏障模型研究了贝伐单抗对脑转移灶的渗透和抗肿瘤微血管生成的影响。首先，建立稳定表达“®基因片段”的移植能力，即具有Nluc活性（Nluc-）的细胞系；在 SCID 小鼠皮下种植 Nluc-细胞以评估肿瘤体积 (, TV) 和 Nluc 活性之间的相关性。结果表明，小鼠皮下植入的肿瘤体积与Nluc活性显着相关。皮下植入Nluc-的小鼠在1、第8天和第15天腹腔注射贝伐单抗5mg/kg作为治疗组；腹腔注射人免疫球蛋白G(G,)作为对照组；22日，测量肿瘤匀浆上清液的 TV 和 Nluc 活性。通过判断皮下肿瘤体积与Nluc活性的相关性，证明贝伐单抗对Nluc-的生长有抑制作用。

接下来，研究人员通过SCID小鼠的颈内动脉接种Nluc-，在脑内形成肺癌转移灶，并在小鼠脑中检测到人VEGF（图1）.

图1. 在大脑中建立Nluc-转移模型。

研究成果

小鼠脑转移模型建立后15-17天，小鼠腹腔注射或每周注射贝伐单抗。结果发现，贝伐珠单抗给药小鼠脑内Nluc活性明显低于贝伐珠单抗给药小鼠，说明贝伐珠单抗对模型中的脑转移瘤具有抗增殖作用。同时观察到脑转移小鼠脑内贝伐珠单抗的浓度高于正常小鼠，且贝伐珠单抗在脑转移病灶处有出血现象，说明贝伐珠单抗渗入脑肺癌转移部位. 最后，研究发现注射贝伐单抗的小鼠脑转移灶中的微血管密度低于接受治疗的小鼠（图2）.

图2. 贝伐单抗对脑转移瘤区微血管密度的影响。

综上所述

本研究结果表明，贝伐珠单抗可以渗透到脑转移瘤中，产生抗血管生成活性，抑制肿瘤增殖。因此，贝伐单抗可能是脑转移患者的一种有前景的治疗选择。

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