索拉非尼是口服多激酶抑制剂手术切除患者的有效策略

( ) 最有效的治疗选择是手术切除，但研究表明，HCC患者在根治性切除或局部消融后的5年复发率高达70%，因此预防复发对于提高术后生存。没有预防复发的有效策略。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，已证明对不可切除的晚期 HCC 患者的生存有益。为了评估索拉非尼辅助治疗预防 HCC 患者切除或消融后复发的有效性和安全性，研究人员于 2014 年进行了一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究。结果发表在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。本文介绍了该研究及其重要启示，以期为读者的临床实践和研究提供参考。

研究介绍

该研究纳入了 1114 名接受根治性切除术（如手术切除或局部消融）的中/高复发风险的 HCC 患者。关键纳入标准如下：①新诊断的HCC患者，无肝外扩散； ②手术切除或局部消融后3-7周经独立影像学评估确认无残留病灶； ③ HCC 未进行抗肿瘤治疗； ④-Pugh评分5-7分； ⑤东部肿瘤协作组体力状态()评分0分，骨髓和肾功能正常； ⑥ 中/高复发风险。手术切除或消融后复发风险为中/高的HCC患者的定义不同：对于手术切除的患者，如果其单个肿瘤直径≥2 cm、高分化或中分化、无微血管侵犯或卫星肿瘤病灶，视为中间复发风险；如果是单个肿瘤，具有以下任何一种因素，即分化差、微血管侵犯或肿瘤卫星病灶，则为高危；如果有2到3个肿瘤，每个≤3cm也是高危。对于局部消融后的患者，单个肿瘤直径在2-3cm之间被认为是中危，单个肿瘤直径>3-5cm或2-3个肿瘤直径≤3cm考虑高风险。

入组患者随机分为索拉非尼组（，n=556）和安慰剂组（n=558），最长治疗4年，或疾病复发，或其他治疗中断）标准. 两组患者的基线特征基本平衡. 研究的主要终点是无复发生存期 (RFS), 定义为根据独立影像学评估记录的疾病首次复发或任何病因实体瘤疗效评价标准 ( )。死亡。次要终点包括复发时间 (TTR) 和总生存期 (OS)。

研究结果

截至 2013 年 11 月 29 日，独立评估的主要研究终点 RFS 在索拉非尼组和安慰剂组之间具有可比性（33.4 个月 vs 33.8 个月），无显着差异（ P=0.26），疾病复发或死亡风险降低 6%（HR=0.94）；亚组分析显示，无论患者年龄如何）、性别、区域、复发风险、-Pugh 评分、手术方式等，两组 RFS 无显着差异。独立评估索拉非尼组的 TTR（38.6 个月 vs 35.@） >8个月，HR=0.891，P=0.12）和OS（两组均未达到，HR=0.995，P=0.有@>48） 与观察组之间也没有显着差异，而索拉非尼组研究者评估的 TTR 显着延长 7.4 个月（41.4 个月 vs . 34 个月，HR=0.849，P=0.045）。

安全性数据显示，索拉非尼组最常见的 3-4 级治疗相关不良事件（）主要是手足皮肤反应（28.1%），（6. 7%）和（6.4%）。索拉非尼组的中位治疗时间（12.5 个月 vs 22.2 个月）和中位日剂量（vs）高于安慰剂组。由于 TEAE（78.5% 对 20.3%）和永久停药（26.3% 对 10.8 %) ) 的患者比例更高。停药原因分析发现，安慰剂组疾病进展、复发或复发是主要原因（49.1% vs. 29.7%），而不良事件是主要原因索拉非尼组的原因。 （23.9% vs 7.3%）或同意退出试验（16.7% vs 6.3%）。

总之，该研究未达到主要终点。辅助索拉非尼治疗并未显示它可以改善手术切除或局部消融后 HCC 患者的 RFS。安全性结果与以往研究数据一致，未发生新的不良事件。事件。我们期待在未来的研究中得到进一步的亚组分析结果，以探索能够使研究中的患者受益的相关数据。

循证证据对诊疗的临床启示

临床上，HCC 有多种治疗方法。我国《诊疗规范（2011年版）》强调要根据患者一般情况、肝功能、远处转移、血管侵犯、肿瘤数量和大小等情况选择个体化治疗策略。欧美指南推荐根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期选择治疗方法。 BCLC分期根据患者的PS评分、肝功能状态、血管侵犯和转移情况分为0（早期）、A（早期）、B（中期）、C（晚期）和D（晚期），以及肿瘤的数量和大小。 .

一般情况下，对于 0 期 HCC，建议先行根治性手术切除； A期HCC可选择手术切除、局部消融或移植；对于 B 期 HCC，建议进行经导管动脉化疗栓塞 (TACE) 治疗；对于C期患者，推荐靶向药物索拉非尼进行全身治疗； D期HCC以对症支持治疗为主。

根治性治疗后早期HCC：预防复发的辅助治疗仍需进一步探索

对于可切除的0-A期HCC，虽然手术是最有效的治疗方法，但术后复发转移率较高，目前还没有公认的预防术后复发的标准治疗方法。研究表明，肝功能分级多发性肿瘤的5年累积复发率为75%。因此，对于术后复发风险为中/高的HCC患者，寻找能够降低复发风险的治疗策略成为临床关注的焦点。

本研究的目的是调查索拉非尼作为辅助治疗在预防 HCC 复发中的作用。该研究包括在根治性切除或消融后具有中/高复发风险的 A 期 HCC 患者，其中 96% 以上为肝功能分级，99% 以上 PS 评分为 0，91% 以上为 1 个肿瘤病灶中，80%以上接受了手术，54%以上无微血管侵犯，仅有约53%-55%有中度复发风险。从上述入组患者的基线特征来看，这些早期肝癌患者的复发转移率非常低，血管侵犯相对较小。因此，该研究得出结论，索拉非尼和安慰剂在根治性手术或消融后的 A 期有效。 RFS 在 HCC 患者中的可比结果并不令人惊讶。

实际上，中期肝癌的转移和复发风险更高。如果研究选择的是中期肝癌而不是早期肝癌，可能会得到不同的结果。另外，大部分HCC有HCC等背景，研究没有提到抗病毒药物、保肝药物等，也没有关注肝炎和肝硬化的治疗，这也可能有对研究结果有一定影响。目前，该研究的后续分析数据正在进行中，期待为我们提供更多参考。

无法手术的晚期HCC：索拉非尼仍是唯一获批的分子靶向药物

由于HCC起病隐匿，大多数患者在确诊时已局部晚期或有远处转移，预后较差。对于不可切除的 B-C HCC 患者，一项国际多中心 III 期研究和一项亚洲多中心 III 期研究的结果证实了索拉非尼作为标准治疗的地位。

研究结果显示，与安慰剂相比，索拉非尼一线治疗晚期 HCC 患者的 OS 显着延长（10.7 个月 vs 7.9 个月，P=< @0.) ，将死亡风险降低 31% (HR=0.60.0@>，使索拉非尼成为第一个可以延长此类患者 OS 的靶向治疗。结果还表明，索拉非尼治疗与安慰剂相比，亚太地区晚期 HCC 患者的 OS 显着延长（6.5 个月 vs 0.2@>2 个月，P=0.014），死亡风险降低32%) (HR=0.68）.

在此基础上，美国肝病学会（）、亚太肝病学会（）、我国《原发性肝癌诊治标准（2011版）》等国内与国外指南一致推荐索拉非尼用于不可切除的晚期HCC患者。标准处理。

结果：不影响索拉非尼作为晚期HCC系统护理标准的临床价值

对上述循证证据的综合分析表明，该研究以手术切除或消融后无可见或可测量病灶的 A 期 HCC 患者为研究人群。这些患者术后转移和复发的风险相对较低。拉非尼辅助治疗未能改善这些早期患者的RFS，并未影响索拉非尼目前的临床价值，这意味着晚期HCC仍是索拉非尼全身治疗的适应症。索拉非尼仍然是第一个也是唯一一个被批准用于全身治疗以改善不可切除 HCC 患者 OS 的分子靶向药物。未来，研究将进一步公布分析数据，有望挖掘相关信息，使患者受益于研究。此外，关于降低HCC术后复发风险的研究将进一步开展，值得期待。