JCO单抗一线维持治疗未能改善生存-0218单抗

日前，JCO 杂志公布了 GOG-0218 研究的最新操作系统结果。贝伐单抗在卵巢癌的一线治疗中并未延长 OS。贝伐单抗在一线治疗领域仍需继续努力，但在铂类敏感和铂类耐药的复发性卵巢癌中，贝伐单抗具有显着优势。近年来，抗血管药物在卵巢癌研究中比较火热，除了贝伐单抗外，还有阿帕替尼、西地尼布​​等。

一个

贝伐单抗

1.GOG-0218：贝伐单抗在卵巢癌一线维持治疗中并未提高生存率

GOG-0218是一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究，包括2个实验组和1个对照组。对照组患者每 21 天接受 1 个周期的 6 个周期。紫杉醇（175 mg/m2）+卡铂（AUC6））随后化疗和安慰剂作为维持治疗，每 21 天一次，共 16 个周期。为了减少出血并发症，贝伐单抗联合单克隆抗体治疗从第二周期化疗。贝伐单抗同步治疗组接受化疗联合贝伐单抗治疗（第2-6周期）；贝伐单抗并行维持治疗组在同步治疗的基础上给予单药维持（第7-22周期） . 患者按1∶1∶1分为3个治疗组。

共有 1873 名患者参加了该研究。结果显示，与对照组相比，贝伐单抗并行维持治疗组的进展风险降低了28%，中位PFS分别为14.1个月和1个月。 0.3 个月（HR 0.717；95% CI：0.625~0.824，P

与对照组相比，贝伐单抗伴随维持组未显示生存优势（中位 OS 41.1 个月），中位 OS 为 43.4 个月（P=< @0.53）；在并发贝伐单抗组中未观察到 OS 优势，中位 OS 为 40.8 个月（P= 0.34）.

2.指南补充建议使用贝伐单抗进行维持治疗

2016 年，FDA 批准贝伐单抗联合化疗用于铂敏感卵巢癌，指南补充推荐贝伐单抗作为维持治疗。

基于 III 期试验和 III 期 GOG-213 试验。在试验中，与卡铂 + 吉西他滨相比，贝伐单抗 + 卡铂 + 吉西他滨显着延长了中位 PFS。在 GOG-213 试验中，贝伐单抗 + 卡铂 + 紫杉醇的中位 OS 显着长于卡铂 + 紫杉醇。

3.FDA 批准贝伐单抗与紫杉醇 + 卡铂或吉西他滨 + 卡铂联合使用贝伐单抗作为铂敏感复发的维持治疗。

在研究中，既往对铂类化疗敏感但随后复发的患者被随机分配接受贝伐单抗联合化疗或单独化疗。结果显示，联合组PFS显着改善12.4：8.4个月。 ORR 分别为 78% 和 57%。

4.FDA 批准贝伐单抗联合紫杉醇 + 脂质体多柔比星或拓扑替康用于至少接受过二线化疗的铂耐药复发铂耐药患者。

在该研究中，对既往铂类化疗耐药的患者被分配接受贝伐单抗联合化疗（紫杉醇 + 多柔比星/拓扑替康）或单独化疗。贝伐单抗显着改善两组的 PFS 6.8:3.4 个月。操作系统分别为 16.6:13.3 个月。

5.铂类耐药K药+贝伐单抗+环磷酰胺，控制率95%

本研究共纳入 40 例患者，所有晚期或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者均为铂类耐药或拒绝铂类治疗。中位年龄为 62 岁（范围 40-88)。先前治疗的患者中位数为 3.2 行，只有 14（35%）和 5（12.5% ) 既往分别接受过贝伐单抗或环磷酰胺治疗，其中高级别浆液性 33 例（82.5%），低级别浆液性 2 例（5%），低级别浆液性 2 例（5%）透明细胞，2例（5%）透明细胞和浆液混合，1例（2.5%）子宫内膜样。治疗方案为：K药+15 mg/kg贝伐单抗（每三周一次），加用环磷酰胺 50 mg，每天口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。本试验的研究目标包括安全性、临床疗效（CR、PR、SD）、缓解率、PFS、生活质量等。目前，11 名患者仍在接受治疗。

6个月或8次治疗后，疾病控制率为62%，总体中位随访时间为14.7个月，16例（40%）患者达到PR，22例（55 %) 达到 SD，只有 2 (5%) 人出现疾病进展。总体疾病控制率达到95%，总体缓解率达到40%！超过 77% 的患者肿瘤大小较基线有所减小。在所有患者中，铂类敏感和不敏感患者的 6 个月无进展生存率（PFS）分别为 100% 和 59%（P =0.024)。安全性和耐受性良好。最常见的不良事件（Ae）是疲劳、高血压、腹泻、恶心、呕吐等。

6.贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂类耐药，控制率为70%

抑制恶性细胞增殖和侵袭。生育三烯酚还可以抑制VEGF，抑制内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤血管生成的形成，因此理论上可以预期联合贝伐单抗的累加效应。本II期研究旨在探讨贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂类耐药卵巢癌患者的疗效和安全性。

这是一项开放标签、单臂 II 期试验，涉及 23 名经组织学证实患有卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。患者的基线特征如下图所示。大部分患者为III期卵巢癌，病理以浆液性为主，既往化疗方案的中位数为4.0，所有患者均为铂类耐药，超过半数为铂类耐药。的患者以前接受过贝伐单抗。治疗周期中位数为6个，20%的患者治疗12个月以上。

23 例患者中有 20 例可评估疗效，疾病控制率为 70%（14/20）。中位 PFS 为 6.9 个月，20% 的患者无进展) 存活一年以上。中位 OS 为 10.9 个月，25% 的患者存活至一年。接受贝伐单抗治疗的患者与未接受贝伐单抗治疗的患者在 PFS 和 OS 方面无显着差异。

7.尼拉帕尼+贝伐单抗对比尼拉帕尼在铂敏感复发性卵巢癌中的 PFS 加倍

报告了一项关于 +BEV 联合治疗铂敏感复发性卵巢癌 ( ) 的单药随机对照研究，无论之前的治疗次数如何。在这项随机、开放标签的 2 期研究中，入组的患有可测量或可评估的高级别浆液性或子宫内膜样病变的患者被随机分为 1:1 的两组。联合组口服尼拉帕尼 qd + 静脉注射 BEV 15 mg/kg q3w，直至疾病进展。

97 名患者参加了试验，其中单药治疗组 48 人，联合治疗组 49 人。联合治疗显着改善 PFS：中位 PFS 为 11.9 个月 vs 5.5 个月，分层因子调整后的风险比 (HR) 为 0.35，95% 置信区间 (CI)是 0.21-0.57，P<0.001。

第二

西地拉尼

1.西地尼布单药治疗卵巢癌显着改善PFS，但OS无显着差异。

由于3期研究的数据结果等原因，阿斯利康撤回了西地尼布（）在欧洲的上市申请，以寻求批准用于治疗某些卵巢癌患者，并表示正专注于西地尼布与其他联合用药药物研究。最新研究表明，与单药奥拉帕尼相比，奥拉帕尼联合西地尼布可提高铂类敏感性卵巢癌患者的无进展生存期和客观缓解率。

2.西地拉尼联合奥拉帕尼改善非BRAC突变患者的PFS和OS

这项随机、开放标签的 II 期研究在 2011 年 10 月至 2013 年 6 月期间在美国九个学术中心招募了 90 名患者。数据截止日期为 2016 年 12 月 21 日，中位随访时间为 46 个月。受试者是组织病理学诊断为高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌的患者，或具有有害生殖系/2 突变的铂敏感复发性卵巢癌（ ）。受试者被随机分为奥拉帕尼胶囊/每日两次（奥拉帕尼单独组），或西地尼布胶囊30mg/天一次，奥拉帕尼胶囊/每日两次（西地尼布胶囊）/奥拉帕尼联合组）直至疾病进展。

最新结果显示，西地尼布/奥拉帕尼联合组的中位PFS仍显着长于奥拉帕尼单药组（16.5 vs.8.2个月，HR<@ 0.50；P=0.007)。基于 BRCA 突变状态的分层分析表明，联合治疗显着改善状态未知或野生型患者的 PFS（23.7 vs 5.7 个月，P=0.002) 和 OS(37.8 vs 23.0 个月，P= 0.04< @7)，但总体研究人群的 OS 没有显着差异（44.2 vs 33.3 个月，HR 0.64；p =0.1 1). 两组突变患者的 PFS 和 OS 相似。西地拉尼/奥拉帕尼组最常见的 3/4 级不良事件为乏力、腹泻和高血压。

3.抗 PARP 呢？奥拉帕尼联合西地尼布有效

这项研究是一项 II 期试验，旨在评估奥拉帕尼联合西地尼布治疗 PARP 抑制剂进行性耐药的患者的疗效。该研究包括 34 名患者，分为三组：i) (PS) 铂后敏感，n=11，ii) (PR) 铂后耐药，n=10 和 iii) 进展后化疗再挑战探索性队列，n =13（PE）。患者接受 20 mg QD 西地尼布片剂 BID，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每 8 周进行一次 CT 扫描。 /2 突变在 9/11 PS、8/10 PR 和 7/13 PE 患者中发现。

结果显示，PS 16 周 PFS 为 54.5%，PR 为 50%，PE 为 36%。

PS 的 1 年 OS 率为 81.8%，PR 为 64.8%，PE 为 39.1%。

疾病控制率为64.7%，部分缓解4例（PR组2例，PE组2例），病情稳定18例。

主要相关不良事件为贫血、高血压、腹泻和疲劳，3级

三个

阿帕替尼

1.阿帕替尼单药治疗6例晚期难治性卵巢癌，DCR为50%

天津医科大学第二医院收治了6例常规治疗失败的晚期卵巢癌患者。在手术和化疗等常规治疗后，进行影像学检查以评估疾病进展。患者基本情况如下。

6例患者初始剂量为/次，一次/d，2例患者用药2周后无严重不良反应（III/IV级），维持剂量调整为/次，一次/d； 2例患者血压较前升高，发生Ⅱ～Ⅲ度手足综合征，维持/次，1次/d；体质虚弱者2例，给予/次，1次/d；维持治疗。

结果显示CR 0例，PR 2例，SD 1例，PD 3例。 ORR为33%（2/6），DCR为50%（3/6））。仅1例患者服药半个月后，肝脏病变比患者小20%。治疗前及口服靶向给药后1个月，肝脏病变较治疗前减少40%，疗效评价为PR

同时，JNJ-372治疗的惊人结果也揭晓。

2.阿帕替尼单药三线治疗晚期卵巢癌，DCR为47.1%

一项关于阿帕替尼治疗二线化疗失败后晚期卵巢癌的研究已作为海报展示。本研究由上海长海医院于超勤教授牵头，为评价甲磺酸阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期上皮性卵巢癌的疗效和安全性的单臂、开放标签、前瞻性研究。该研究招募了 20 名患者，其中 17 名可评估。患者口服阿帕替尼或每日一次，28天为一个周期，治疗三个周期后评价疗效

结果显示，6 (35.3%) 和 2 (11.8%) 患者分别达到部分缓解 (PR) 和疾病稳定 (SD)。 ORR 和 DCR 分别为 35.3% 和 47.1%。阿帕替尼（ORR，30%；DCR，30%）和（ORR，42.8%；DCR，71.4%）剂量之间的疗效没有显着差异。最常见的 AE 包括高血压 (70.6%)、手足综合征 (52.9%) 和口腔黏膜损伤 (35.3%)。

3.：阿帕替尼+依托泊苷治疗铂类耐药/难治性卵巢癌，ORR 54%

这是一项前瞻性、单臂、II 期临床试验。中大研究团队于2016年10月10日至2017年11月9日从门诊招募35名铂类耐药/难治性卵巢患者。癌症患者给予“阿帕替尼（初始1/d，持续用药）+依托泊苷（1/d , 每个疗程前14天)/21d"。

截至 2017 年 12 月 31 日，20 人 (57%) 已停止治疗，15 人 (43%) 仍在接受治疗。 ORR 为 54%（95% CI 36.6-71.2）。最常见的 3/4 级不良反应为中性粒细胞减少（17 例，50%）、疲劳（ 11例，32%），贫血（10例，29%），黏膜炎（8例，24%）等。2例需要住院治疗（1例因贫血和厌食，1例疾病进展）。腹水）。没有与治疗相关的死亡。

本研究初步证实阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂类耐药/难治性卵巢癌有效且副作用可控。目前，相关III期临床试验也已获批。

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KS、RA、D 等。的 一个 的 。临床杂志, 2019.