2018年国家癌症中心发布的最新癌症统计数据(图)

国家癌症中心2018年最新公布的癌症统计数据显示，在我国，男性和女性的大肠癌发病率分别排在第5位和第4位，其中我国东部地区的大肠癌发病率是、中部地区死亡率最高，发病率和死亡率较低。

我国大肠癌发病有一个明显的特点：发病年龄多在40-60岁之间，平均发病年龄48.3岁，即10-比西方人早15年。我国的年轻患者比欧美更常见。大肠癌已真正成为严重影响我国人民生命健康的致命癌症之一。也是我国发病率上升最快的肿瘤类型。这些肠道疾病治疗周期长，易复发，给患者和社会带来很大负担。

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结肠癌的危险因素

肠癌是一种“生活方式病”，与平时的生活方式有很大关系。肠癌是一种消化道肿瘤疾病。俗话说“病从口入”。一些不良的生活习惯，比如多吃高脂肪高蛋白的食物，少吃纤维素，少运动，都可能导致结肠癌。

影响结肠癌发病的主要因素有3个：疾病因素、饮食因素、年龄和遗传因素（图一）。

图1大肠癌的危险因素[4]

疾病因素：溃疡性结肠炎、结直肠息肉和腺瘤都与CRC有关。目前，腺瘤性息肉、绒毛状腺瘤和家族性息肉被认为是结直肠癌的癌前病变。

饮食因素：饮食因素也是导致 CRC 的原因。高脂肪、高蛋白、低膳食纤维的摄入都与CRC的发生有关。维生素缺乏也是重要原因之一。研究表明，维生素A和视黄醇对CRC的发生发展具有保护作用。维生素D、叶酸等均有报道与CRC的发病有关。亚硝酸盐化合物含有多种致癌物质，被公认为与消化系统各种癌症的发生有关的物质。肠道菌群失调也是一个重要因素。研究表明，肠道菌群会与宿主呈现共生关系，在新陈代谢和免疫中发挥重要作用。

年龄和遗传因素：CRC的发病率随着年龄的增长而增加。遗传相关结直肠癌的发病率占结直肠癌总发病率的20%。家族性腺瘤性息肉病（FAP）是由种系突变引起的，具有遗传性。

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结肠癌的发病机制

结直肠癌起源于结肠或直肠肠壁中的恶性细胞，并在几年内发展为肿瘤。当患者感觉非常健康时，癌症可能已经“默默地”发展了几年。大多数人没有早期癌症筛查的习惯。目前，近80%的结直肠癌发现于中晚期，近半数患者存活时间不足5年。随着病情的发展，肿瘤会逐渐侵入结肠壁、淋巴结、血管，最终扩散到身体的其他部位。

由于结直肠癌的高发病率和高死亡率，结肠癌的发病机制和治疗方法的研究一直是研究热点。结肠癌是结肠黏膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变。它从正常结肠上皮细胞致病性转化为腺瘤息肉，进而转化为侵袭性肿瘤（图1） 整个致癌过程往往是由于基因水平的一系列突变和表观遗传水平的变化，导致结直肠癌大多为散发性（70%～80%），只有少部分是遗传性的，其中家族性结肠息肉病占1%，非息肉病性结直肠癌及综合征占2%～5%，MYH与息肉相关的比例不到 1% [3]。”

图2 DNA错误修复引起的基因突变促进结直肠癌的发展[4]

癌变基本上遵循炎症、增生和癌变的途径，是一个多阶段、多步骤的过程。这个过程伴随着各种基因水平的变化。基因损伤是CRC发生发展的最重要因素。它是由DNA错配修复(MMR)引起的，这些变化最终导致细胞分化和生长异常，最终成为具有侵袭和转移能力的恶性肿瘤。

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结肠癌治疗现状

结直肠癌的治疗主要是手术、化疗和放疗。约75%的结直肠癌患者在早期（Ⅰ-Ⅲ期）确诊，可手术或/和化疗，部分患者确诊时已处于不可手术状态。晚期只能进行化疗或放疗。化疗仍然是CRC不可或缺的治疗方法。随着分子生物学和细胞生物学的发展，肿瘤靶向治疗已成为肿瘤化疗研究的热点。传统化疗与靶向药物联合治疗主要用于结直肠癌患者的治疗，可提高肿瘤对药物的反应率（RR），延长患者的无病生存期（free，PFS）和总生存期（OS），提高生活质量。

近年来，作用于EGFR、VEGF和c-Met位点的新型靶向药物不断进入临床试验，层出不穷的研究也在不断探索靶向药物联合传统化疗、免疫治疗以及不同靶向药物的疗效。联合用药有望通过高效低毒的治疗为患者带来最大的生存获益。下面我们将讨论近年来大肠癌分子靶向治疗的临床新进展，并对靶向药物的发展趋势进行展望（如：下表1)。

表1：目前市场上的结直肠癌靶向药物

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CRC抗体的靶向治疗

分子靶向治疗的代表药物主要有西妥昔单抗和贝伐单抗。该技术的实施首先需要通过荧光原位杂交、免疫组化等技术找到正确的分子靶点，选择合适的靶向药物，可以通过简单的生物治疗、生化化疗等方法进行。这两类药物中，一类是贝伐单抗，靶向血管内皮生长因子，通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长；另一种是表皮生长因子受体 西妥昔单抗等靶向药物通过特异性结合肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体，竞争性阻断其与其他配体的结合，抑制肿瘤生长。

西妥昔单抗(,CTX)

目前全球最畅销的抗癌药西妥昔单抗无疑是一颗耀眼的明星。西妥昔单抗是一种重组人鼠嵌合免疫球蛋白 G (, IgG) 1 型抗体。大肠癌二线治疗取得突破，进入一线治疗。该研究确立了西妥昔单抗在结直肠癌患者中一线应用的现状。研究发现，具有野生型RAS基因的患者通过西妥昔单抗治疗可提高8.2个月的总生存期。在该研究中，599 名患者以 1:1 的比例接受了西妥昔单抗 + 联合治疗，599 名患者接受了单独治疗。其中，为伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸三药联合化疗方案。

联合治疗后患者的中位总生存时间也从单纯化疗的 21.0mo 延长至 24.9mo，KRAS 突变的 CRC 患者无论是否联合 CTX 联合治疗均无 RR因此，KRAS 是一种影响 CRC 患者 CTX 靶向治疗的生物标志物 [5]。 CTX治疗患者最常见的不良反应是痤疮、皮疹，其他不良反应包括腹泻、消化系统反应和血液学毒性。值得注意的是，CTX引起的皮肤反应与患者生存率呈正相关。越严重，CTX治疗的有效率越高[6]。 CTX联合化疗药物可作为CRC的一、二、三线治疗。

帕尼单抗

帕尼单抗是一种完全人源化的 IgG2 单克隆抗体，靶向 EGFR 的细胞外区域。其作用机制与CTX基本相同。它用于治疗化疗失败的转移性CRC患者。在一项III期临床试验中，等[7]探讨了帕尼单抗联合（5-Fu、亚叶酸、奥沙利铂）和单独化疗作为转移性结直肠癌一线治疗的疗效和安全性。安全性方面，患者在试验中被随机分为两组，即帕尼单抗联合组和单次使用组。对于KRAS基因突变的患者，联合组可以显着延长PFS（10.0mo vs 8.6mo，P=0.009)，但没有延长PFS在 KRAS 突变患者中。

纳武单抗

（又名 MDX-1106 或 BMS-）是一种靶向 PD-1 的完全人源化 IgG4 抗体，已进入针对复发实体瘤的 39 名复发实体瘤患者的初步 I 期临床试验，其中包括 14 名 CRC 患者。在这个 I 期加速试验中，患者能够耐受 10 mg/kg 的剂量；其中一名 CRC 患者接受 5 剂 3 mg/kg 药物治疗后，在发表时已获得完全缓解 21 个月。进一步的临床观察表明，该CRC患者的CR状态维持了4年。随后，PD-1和PD-L1抑制剂治疗CRC的几项临床试验也在进行中。

贝伐单抗

贝伐单抗是一种重组人鼠嵌合单克隆抗体，主要通过抑制肿瘤血管生成和促进肿瘤血管消退产生抗肿瘤作用。它是通过与其他抗肿瘤化疗药物致敏联合产生的。 2004 年《新英格兰杂志》报道了一项贝伐单抗联合 IFL 方案（伊立替康 + 5-Fu IV + 亚叶酸）以及单独的 IFL 和安慰剂治疗转移性 CRC 患者的研究。在一项III期临床试验中，试验结果显示，贝伐单抗联合组患者的中位OS和中位PFS延长了4.7 mo(P

另一项临床试验[9]表明，贝伐单抗联合结直肠癌可延长中国转移性结直肠癌患者的 PFS 和 OS。等[41]在使用贝伐单抗联合奥沙利铂或伊立替康的临床试验中使用相同的化疗方案，结果显示KRAS患者的中位PFS分别为11.5 mo和11.4 mo分别为野生型和突变型患者，中位 OS 分别为 30.7 个月和 20.8 个月，因此，KRAS 突变不影响贝伐单抗联合化疗的疗效。转移性结直肠癌患者的一线治疗。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2017年版），所有计划接受全身治疗的初始不可切除的转移性结肠癌患者可分为：潜在可切除组和姑息治疗组。贝伐单抗联合化疗可用于一、RAS或BRAF突变的转移性结直肠癌患者的二线治疗。

阿柏西普

是一种重组融合蛋白，可防止 VEGF-A、VEGF-B 和胎盘生长因子与其受体结合。研究中，结合 mCRC 的二线治疗，无论之前是否使用贝伐单抗，均显着改善了 OS、PFS 和 RR。贝伐单抗和阿柏西普的毒性相似，高血压是最常见的 3/4 级不良事件 (AE)，发生在 20% 的患者中。动静脉血栓形成、肠穿孔和出血频率等严重并发症的发生率在 2% 到 10% 之间。目前尚无预测治疗疗效的指标，有研究表明贝伐单抗或阿柏西普联合化疗对RAS野生型mCRC疗效更佳。

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是靶向血管内皮生长因子受体2（-2））的人源化单体，联合一线贝伐单抗+奥沙利铂+氟尿嘧啶进行性转移性结直肠癌（mCRC）。西班牙教授在期刊发表文章药物Saf，并对雷莫芦单抗的治疗活性和安全性进行了综合总结，表明雷莫芦单抗是一种有效的二线治疗药物，其毒性与其他血管生成抑制剂相似。雷莫芦单抗在mCRC的二线治疗中非常重要, 联合用药可提高 OS 和 PFS; 没有预测治疗反应的标志物, 应考虑临床因素来评估风险和获益。 毒性与其他抗血管生成药物相似, 包括高血压贝伐单抗和阿柏西普）、蛋白尿、出血和胃肠道穿孔。

易普利姆玛

在2018年ASCO会议上，研究人员更新了142项研究的研究数据，公布了多线治疗失败后PD-1抑制剂纳武单抗联合抑制剂易普利姆玛的dMMR/MSI-H患者数据研究发现，78%的患者肿瘤消退，客观缓解率达到55%，12个月PFS率为71%，OS率为85%。

从初步研究结果来看，纳武利尤单抗联合易普利姆玛可能与多线治疗失败后的dMMR相关/

MSI-H 晚期结直肠癌的首选方案。同时，研究 142 的另一个治疗队列——纳武利尤单抗联合易普利姆玛一线治疗 dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌显示一线治疗的 ORR 为 60%，疾病控制率为 60 %。 84%，其中 7% 达到 CR。最终 12 个月 PFS 率为 77%，OS 率为 83%。

此外，纳武利尤单抗联合易普利姆玛治疗NICH用于可手术结直肠癌患者的新辅助治疗

E- 还报告了初步研究的结果。从目前的研究结果来看，纳武利尤单抗联合易普利姆玛治疗dMMR/MSI-H患者的治疗模式，无论是对可手术患者的新辅助治疗，还是对晚期患者的一线或多线治疗，都显示出相当好的前景。 .

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小分子药物在结直肠癌中的靶向治疗

目前，市场上有针对各种激酶的小分子抑制剂。但目前尚无此类治疗CRC的药物用于临床，部分可能正在进行临床试验，具有一定的临床应用前景。然而，大多数小分子抑制剂，如吉非替尼，在结直肠癌的临床试验中并未获得良好的前景。下面介绍两种小分子抑制剂瑞戈非尼和威罗非尼。

瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向 -1、2 和 3、血管生成素受体、TIE2、KIT、RET、BRAF 和血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体。主要用于难治性mCRC，在一定程度上改善OS。瑞戈非尼已在全球 90 多个国家获批用于治疗转移性结直肠癌，并在 70 多个国家获批用于治疗转移性胃肠道间质。肿瘤学 (GIST) 治疗，包括美国、欧盟和日本。

拜耳制药资助的一项III期临床试验()使用瑞格非尼和安慰剂治疗标准化疗联合生物治疗后疾病进展的CRC患者，结果表明瑞格非尼可以延长患者的平均生存时间(6.@ >4 mo vs 5.0 mo，P = 0.0052)。瑞戈非尼是第一个在 CRC 患者中存活的患者）有益的多激酶抑制剂。这是一项 III 期、国际、多中心、安慰剂对照研究，包括 760 名标准治疗失败的转移性 CRC 患者，并按 2:1 随机分组。 NGS检测标本229例，MSI-H患者42例（18%），非MSI-H患者187例（82%）。 MSI-H 亚组和非 MSI-H 亚组的 OS 和 PFS 没有差异（P=0.15））。在试验中，MSI-H的发生率为15%-20%，MSI状态对瑞戈非尼的生存获益没有影响。 MSI状态与瑞戈非尼临床疗效的关系有待进一步确定。

呋喹替尼

呋喹替尼是中国mCRC患者的标准三线治疗药物，是一类靶向小分子抑制剂，是中国自主研发的新型抗肿瘤药物。这是一项由中国学者李进和秦树奎教授牵头的多中心随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。共有 416 例二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者以 2:1 的比例随机分配。接受呋喹替尼或安慰剂。结果显示，呋喹替尼组的mOS为9.30个月，显着长于安慰剂组2.73个月，HR=0.65[95%CI ：0.51～0.83]，P<0.001；呋喹替尼治疗组mPFS高达3.71个月，明显长于安慰剂组1.87个月，HR=0.26[95%CI:0.21～0.34]，P<0.001。呋喹替尼组疾病控制率高达62.2%，中位稳定持续时间高达5.5个月。 40.研究中有1%的患者接受过靶向治疗，

结果表明，无论患者过去是否接受过靶向治疗，呋喹替尼都能显着受益。另一方面，呋喹替尼具有良好的耐受性，最常见的不良反应包括高血压、手足皮肤反应和蛋白尿等，多为1～2级，可通过支持治疗或调整剂量进行管理。呋喹替尼于2018年在中国上市，正式成为中国mCRC患者的标准三线治疗药物。中国临床肿瘤学会结直肠癌指南已推荐呋喹替尼作为 2019 年更新的标准三线治疗方案。

阿司匹林

阿司匹林是一种 COX 抑制剂，可抑制 COX-1 和 COX-2 的表达。尽管选择性 COX-2 抑制剂可以减少胃肠道损伤，但后来发现它们具有心血管毒性。研究[11]发现阿司匹林可减少CRC的发生，改善CRC术后的复发率。大量临床研究数据表明，阿司匹林带来的生存获益与一些特定的靶分子有关，尤其是COX-2的过表达。具有基因突变的肿瘤受益更多，并且是具有野生型BRAF等位基因的CRC患者。

MMPs 与 CRC 的发展有关，但 MMPs 抑制剂的临床试验是在 1990 年代进行的。尽管 I 期和 II 期临床试验显示对原发性和转移性 CRC 有生长抑制作用，但是，许多 III 期临床试验的结果并未显示出显着的生存获益，但这些抑制剂的应用存在显着的毒性[12]。

总之，与其反复比较多种药物针对EGFR和VEGF这两条通路，我们更期待针对新通路产生靶向药物，形成针对不同靶点的一揽子制剂。药物的选择使我们能够在全面了解患者肿瘤相关通路的基础上，拥有更多的治疗方法，从而实现个体化、精准化治疗。

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结肠癌的临床研究进展

目前，最新的结直肠癌临床研发管线已被清点。收集上海市注册的结直肠癌药物临床1、2、3期临床试验数据。统计数据包括正在招募的试验，并排除了已完成、终止、未知、撤回和暂停的试验。

截至2019年4月29日，结直肠癌领域新药临床试验研究577项，以临床2期研究为主——1期试验230项，2期试验347项，2期试验120项3期试验（注意：有些药物可能同时进行多项试验）。

表2：结直肠癌临床研究进展