血管内皮生长因子生长因子口服抗VEGF小分子靶向抑制剂被证实用于晚期胃癌患者

本文首发于 2018第12期

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症死亡的主要原因。由于其恶性程度高、预后差、死亡率高，严重威胁着患者的生命。目前肺癌的一、二线治疗已有国际标准指南，但一二线治疗失败后，仍没有标准化的三线治疗方案，患者往往需要根据个体情况来确定。当患者不能耐受/化疗或没有替代基因突变靶向药物时，除了最佳支持治疗外，肺癌的治疗选择有限。以往研究发现血管内皮生长因子（VEGF）与肺癌的发生、发展密切相关，抗血管生成已成为最有希望的肺癌治疗新策略。目前，抗VEGF单克隆抗体联合化疗已被证明可延长晚期非小细胞肺癌（non-cell lung）患者的无进展生存期（-free，PFS）和总生存期[1]，但由于价格高，需要静脉输液等不便，限​​制了其临床应用。甲磺酸阿帕替尼是一种口服抗VEGF小分子靶向抑制剂，已被证实可用于晚期胃癌患者，其在肺癌中的应用大多限于病例报告。回顾性分析2016年3月至2017年3月在海军军医大学附属长海医院呼吸内科接受甲磺酸阿帕替尼口服三线或三线后方案的21例晚期患者, 观察疗效。和不良反应。

1 对象和方法

1.1个研究对象

本研究于2016年3月至2017年3月在海军医科大学附属长海医院呼吸内科共纳入21例晚期IIIB-IV期患者，随访至8月结束2017年1月31日，男18例，女3例，年龄（61.7±8.3)岁，50~76岁；ⅢB期3例，18例） Ⅳ期；腺癌14例，鳞癌6例，巨细胞癌1例，有分化为鳞癌倾向；骨转移11例，脑转移5例，肺内转移8例，5例胸膜转移4例，肝转移4例，肾、远处淋巴结转移1例，皮下软组织转移1例，同时有2处及以上远处转移灶15例。治疗开始时分为0～5分：0表示A活动完全正常，与发病前的活动能力没有区别； 1分能够自由行走和从事轻度体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重体力活动； 2分能够自由行走和照顾自己，但丧失工作能力，白天至少有一半时间能够起床和活动； 3分，只能照顾半天以上的部分生活、床或轮椅； 4分，卧床不起，不能自理； 5分，死亡。 PS 0 13 例~1 分，4 例 PS 2 分，4 例 PS 3 分。海军医科大学附属长海医院病理科介绍，对患者病理组织进行SP免疫组化染色P53蛋白和Ki-67蛋白，蛋白以百分比表示。表达阳性率，根据病理组织的表达情况将患者分为P53蛋白阳性组和P53蛋白阴性组。纳入标准：所有患者均经病理确诊并有P53和Ki-67免疫组化定量标记结果经一线和二线治疗后均通过了标准的IIIB-IV期晚期。排除标准：排除心、肝、肾功能衰竭、严重高血压、大咯血患者。本研究符合赫尔辛基宣言，经当地伦理委员会批准，所有患者均签署治疗知情同意书。

1.2种处理方法

甲磺酸阿帕替尼片（生产厂家：江苏恒瑞药业有限公司，批准文号：国药准子）口服，，每日1次，温开水服用，治疗期间监测血压，观察有无出现皮疹、咯血等症状，每周监测血常规、肝肾功能和尿常规，患者出现Ⅱ级及以上不良反应后减量至，每日1次，持续服用至病程进展或发生不可耐受的不良反应。治疗1个月后对患者进行胸部CT影像学检查并评价疗效。根据患者情况，每1个月或2个月复查胸部CT。

1.3 治疗效果及不良反应评价

根据实体瘤疗效评价标准(,)1.第1版，治疗效果分为4个等级：完全缓解(,,CR)：靶病灶全部消失，未出现新病灶，肿瘤标志物正常，维持至少4周；部分缓解（ ，PR）：靶病灶最大直径总和减少≥30%并维持至少4周；稳定（ ，SD）：靶病灶最大直径之和未缩小至PR，或增加未达到PR PD为稳定SD；进展（ ，PD）：靶病灶最大直径之和至少增加20%，或出现新病灶。客观缓解率（rate，ORR）=（CR+PR）/总病例数×100%，疾病控制率（rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总病例数×100%[2]。不良反应采用美国国家癌症研究所制定的毒性评价标准进行评价，分为0-IV级。

1.4统计分析

使用5.0统计软件对所有数据进行统计分析。测量数据

±s或中位数（最小值到最大值）、t检验和Mann检验用于组间比较；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验和精确检验；使用的生存分析-方法，对数秩检验，P

2 个结果

2.1临床疗效

本组21例患者中，无CR，PR 7例（33.3%），SD 7例（33.3%），7例PD（33.@）>3%），ORR为33.3%，DCR为66.7%。

平均P53蛋白表达率为35%（0-80%），P53蛋白阳性组13例（61.9%），P53蛋白阴性组8例（3< @8.1%) )。 Ki-67蛋白平均表达率为50%（5%-90%）。评价结果显示，P53蛋白阳性组的ORR和DCR均高于P53蛋白阴性组，差异无统计学意义（χ2=2.524、1.605，P值均>0.05)，见表1。其他因素如病理分期、性别、年龄、病理类型、转移病灶个数、PS评分均无显着影响功效（P>0.05).

2.2 治疗后的存活率

随访期间记录患者的疾病PFS。 21例患者中，死亡16例，存活5例。平均PFS为2.4(0～6)个月。患者的PFS与P53蛋白阳性表达率呈正相关(r2=0.288, P0.@ >05)，见图1。P53蛋白阳性组和P53蛋白阴性组的中位PFS为3.45（0～6)月和1.@ >08(0～3)月，两组差异有统计学意义(HR=0.13, 95%CI: 0.@ >033 6～0.535 7 , p

2.3种不良反应

治疗后5例患者因短期1个月死亡，无不良反应记录。其余16例可评价患者的不良反应包括高血压8例（50.00%）、手足综合征6例（37.50%）、咯血5例（3< @1.25%)，乏力5例(31.25%)，蛋白尿2例(12.50%)，口腔溃疡1例(6.25 %），肾功能不全1例（6.25%），气管食管瘘1例（6.25%）。 Ⅱ级13例，发病率最高（43.33%）； Ⅰ级11例（36.67%），Ⅲ级及以上6例（20.00%），无肝功能损害和骨髓抑制（表2)） . Ⅱ级及以上不良反应患者，药物剂量由每天一次减至每天一次。血压升高的患者也给予降压药治疗，特别是严重者给予停药；咯血患者还给予云南白药止血药。反应症状改善，维持治疗； 2例患者因不耐受而停药； 1例患者治疗3个月后死于气管食管瘘。

2.4个典型案例

男，76岁，吸烟指数50包年，2016年6月因“高烧、咳嗽伴右胸痛2个月”入院，最高体温39.6℃，伴有乏力和厌食。胸部 CT 显示左上叶肿块伴右侧胸腔积液和多发肋骨转移。 PET-CT 显示左上叶高代谢病变。考虑到肺癌多处转移至纵隔淋巴结、肋骨和肝脏，CT 引导下穿刺显示组织病理学。肺巨细胞癌倾向于分化为鳞状细胞癌，免疫组化显示P53（80%）和Ki-67（90%）。辅助检查：白细胞31.11×109/L，血红蛋白60 g/L，血小板350×109/L，白蛋白20 g/L。诊断为左上肺巨细胞癌易发生鳞状细胞分化（骨、肝）IV期PS 3分。确诊后，因对化疗不耐受，经验性口服吉非替尼（易瑞沙，，每日1次）治疗无效，开始口服阿帕替尼（，每日1次）。 3天后，体温下降。至正常，胸痛减轻，全身情况及食欲明显好转。一个月后，因手足综合征和高血压的发生，剂量减至，一日一次。治疗2个月胸部CT示左肺、纵隔淋巴结及右肋病灶明显缩小，评价为PR（图3)。维持治疗5个月后出现蛋白尿(++)和肾功能不全（肌酐326 μmol/L），患者自行停药。

3 次讨论

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤。其中约75%在确诊时已达到IIIB或IV期，死亡率高，预后差，尤其是一、二线化疗后，靶向突变的患者无标准后续治疗经基因靶向药物治疗等多线治疗后出现进展，部分患者此时身体虚弱。在临床实践中迫切需要寻找有效的后续治疗药物。血管生成被认为与肺癌的发生、发展密切相关。血管生成不仅为肿瘤生长提供营养，而且为肿瘤细胞随血液循环迁移提供了必要条件。相关研究［3］表明，VEGF通过与血管内皮生长因子受体（VEGF）结合，促进血管生长，抵抗内皮细胞凋亡，增强血管通透性，从而促进肺癌的进展。 VEGF的表达水平也与肺癌患者的预后直接相关。相关[4]。包括3种膜受体，-1、-2和-3，其中-2在肿瘤血管生成中特别重要。甲磺酸阿帕替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可高选择性阻断-2及其下游信号通路，从而抑制血管内皮细胞的增殖和迁移从而抑制肿瘤[5]，对晚期胃癌有明显的疗效。癌[6]和乳腺癌[7]，在晚期肺癌的治疗中偶有病例报道[8,9,10]。本研究患者的治疗结果显示，DCR 达到 66.7%，与 Song 等人近期报道一致。 @>9%) 相似；且ORR达到33.3%，高于上述两项研究的结果（9.5%, 12.2%），可能与患者的案子。与较少的数字有关。与标准二线化疗联合多西他赛达到的10%有效率[13]相比，上述结果表明，阿帕替尼作为​​后线治疗，在患者病情在失败后仍在进展时，对控制疾病进展具有一定的临床作用。二线治疗。

在生存率方面，一项纳入 135 例患者的 II 期肺癌临床研究 [12] 显示，与对照组相比，阿帕替尼治疗组的 PFS 为 4.7 个月1. 9个月明显延长。宋等人。 [11]报道​​42例接受阿帕替尼治疗的晚期患者的PFS为4.2个月，长于本组患者的中位PFS2.4个月。研究结束时，76%（16/21)患者死亡，他们的预期生存期在阿帕替尼治疗前未设定超过 3 个月，该组部分患者在开始用药时出现 PS）分数高，一般情况较差，已经进入末期，短时间内死亡。尚未计算疗效，导致 PFS 比其他研究更短。因此，需要积累更多的临床病例来阐明。这种差异也表明，患者的一般情况在好转时开始抗血管生成靶向治疗可能更有效和有益。虽然阿帕替尼对PFS有一定的延长作用，但遗憾的是，对患者总生存时间的影响一直不积极。是否可以通过结合来实现，还需要进一步的研究，通过其他药物治疗或通过提前使用时机来提高整体 OS 并最大限度地提高阿帕替尼的治疗价值。

寻找靶向药物治疗的有效预测因子是临床医生关注的问题。通过预测因子选择可能的受益人群，有助于减少不良反应的发生，减轻患者的痛苦，降低患者的治疗成本。研究表明，野生型p53可以通过旁观者效应抑制血管生成因子（如VEGF）的表达，抑制肿瘤的生长和转移；而突变型p53可以上调VEGF的表达，促进血管生成，促进肿瘤的生长和转移。 邓洪斌等。 [14]发现肺癌组织中P53的表达与VEGF的表达水平呈正相关。沉兴斌等。 [15]发现P53阳性肺癌患者VEGF表达阳性率显着高于P53阴性患者，且此类患者肿瘤转移率和分化程度较高。程度差，病理生物学行为差。 E等[16]发现TP53突变与组织VEGF-A表达呈正相关，对贝伐单抗治疗更有效。 Ki-67是一种与增殖细胞相关的核抗原，与肺癌组织中VEGF的表达呈正相关，其表达水平与肺癌的分化程度和TNM分期显着相关[17]。本研究结果显示，患者P53蛋白表达阳性率为61.9%。 P53蛋白阳性组阿帕替尼的ORR和DCR优于P53阴性组，PFS明显优于P56蛋白阳性组。 PFS时间与P53蛋白的阳性表达率呈正相关，但与Ki-67的阳性表达率无关。在这项研究中，仅观察到那些具有高 P53 蛋白表达的患者与 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗相关。但由于样本量较小，P53能否成为预测阿帕替尼治疗疗效的简单指标尚需研究。经大规模临床研究证实。

本研究中阿帕替尼的主要不良反应为高血压，这可能是由于VEGF抑制剂抑制内皮一氧化氮合酶表达，导致血管扩张剂NO和前列环素合成减少，促进内皮素-1上调。表达的调节会增加血管收缩并增加外周血管阻力，从而导致血压升高。其他不良反应包括手足综合征、咯血、乏力、蛋白尿和肾功能不全，与其他肿瘤治疗类似[5]，多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，可通过对症治疗和减量药物治疗改善后可维持用药，提示不良反应与剂量有一定关系。我们认为，以低剂量（）开始治疗或采用间歇给药方式，可能对患者有益的同时将不良反应降至最低，但适合中国人群的起始剂量和标准用法仍需进一步探索。研究中，1例患者因皮疹出现严重溃疡疼痛，1例患者因纵隔淋巴结坏死导致气管食管瘘停药，严重影响生活质量。因此，中心性病变靠近大气道或纵隔淋巴结转移靠近食管的患者应慎用，以免发生大咯血、气管食管瘘等严重不良反应。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼治疗晚期及晚期均有一定疗效，通过对症治疗和减药可控制不良反应。是一种潜在的口服小分子抗肿瘤药物； P53蛋白表达可作为预测疗效的参考指标。鉴于本研究样本量小，结果可能存在偏差，未来需要扩大样本量以明确其长期疗效和可能的受益群体。

（参考省略）