精彩回顾：二代EGFR-TKI耐药后的三代EGFRTKI优化

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2021年6月25日，由豪森药业主办，医生纵横多学科平台承办的美丽中国线癌症精准诊疗如期举行。会议借助医生纵横网络会议平台在河南省进行了现场直播。会议邀请了河南省肿瘤医院赵艳秋教授、驻马店市中心医院张华茹教授担任会议主席，邓州市人民医院、和平余县中心医院孔玉莲教授担任会议主席。唐朝峰教授主持会议。河南中医药大学第一附属医院王涛教授、河南省肿瘤医院何震教授、邓州市人民医院刘丽教授、信阳市中心医院宋波教授等在大会上发言。演讲嘉宾是宝丰县人民医院陈超。长垣市人民医院周启峰教授、陈伟丽教授、叶县人民医院崔延东教授、潘昆仑教授，登封市中医院董晓丽教授，永美集团总医院高凌峰教授，伊川市李洪超教授县人民医院、嘉县人民医院郭晓歌教授、王新建教授、唐河县人民医院罗志远教授、巩义市人民医院孟秋丽教授、渑池县人民医院孟宪禄教授、临颍县人民医院齐雪峰教授、新密市第一人民医院沉彩红教授、封丘县人民医院孙志增教授、新密市中医院温晶晶教授、汝州市第一人民医院杨春浩教授、登封市人民医院张军涛教授、张强教授惠县人s医院，禹城县人民医院张伟教授 和闻县人民医院张艳艳教授。

主题 1

一、二代EGFR-TKI耐药后三代EGFR TKI的优化选择

本题为河南中医药大学第一附属医院王涛教授的《一、二代EGFR-TKI耐药后三代EGFR TKI的优化选择》。主要内容包括第三代EGFR-TKI概述、靶向药物临床前数据对比、靶向药物临床数据对比以及新时代医保的选择如下：

第三代EGFR-TKI概述

发展历程：

2020年版CSCO指南推荐IV期EGFR突变耐药后治疗：

靶向药物临床前数据对比

第三代EGFR-TKI结构式比较：

三代EGFR-TKI代谢物比较：

第三代EGFR-TKI脑暴露比较：阿美替尼易穿透血脑屏障，AUC脑：AUC血浆>7；福美替尼80%的代谢物，脑AUC：血浆AUC仅是

@2.79.

第三代EGFR-TKI的细胞学活性比较：奥希替尼代谢物对野生型有一定的抑制作用； A431/越大，选择性越高，EGFR越安全，抑制作用越弱，选择性越高，安全性越好。

靶向药物临床数据对比

第三代EGFR-TKI II期临床研究简介：

II期临床研究疗效数据对比：阿美替尼在总体人群中mPFS为1<@2.3个月，是全球首个也是唯一一个实现mPFS超过3个月的第三代EGFR-TKI二线治疗1年。

II期临床研究的安全性数据比较：

II期临床研究常见不良反应比较：

EGFR-TKI血液相关不良事件发生率：阿美替尼总体血液相关不良事件发生率较低，≥3级的每起血液相关不良事件不超过1%。

不同EGFR-TKI治疗心脏毒性不良事件发生率：阿美替尼QT间期延长发生率为4.2%，均为1-2级；未发生任何级别的 LVEF 下降事件；福美替尼QT间期延长的发生率为15%。

医保新时代的选择

医保新时代，三代EGFR TKI治疗二线治疗费用对比：

药物经济学视角的比较分析：

总结

Ø第三代EGFR-TKI被CSCO肺癌指南推荐为一、耐药后第二代EGFR-TKI患者的标准治疗。

Ø阿美替尼是唯一一个中位 PFS 超过 1 年的第三代 EGFR-TKI。

Ø阿美替尼血液相关不良事件发生率低，是唯一在II期注册研究中间质性肺炎发生率为零的第三代EGFR-TKI。

2021年3月起，阿美替尼将纳入国家医保目录，惠及更多中国肺癌患者。从药物经济学的角度来看，阿美替尼是二线治疗的首选治疗方案。

主题 2

EGFR突变脑转移患者的靶向治疗策略

本专题为河南省肿瘤医院何震教授主讲的“EGFR突变脑转移患者的靶向治疗策略”。主要内容包括概述、靶向治疗和靶放射联合治疗。具体内容如下：

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概览

肺癌最常见的远处转移之一是脑部。肺癌脑转移的发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌。

EGFR-TKI 靶向治疗推荐用于 EGFR 突变脑转移患者。中国肺癌脑转移治疗指南（2021版）脑转移患者治疗原则：

靶向治疗

分子靶向治疗：第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。

研究：评估埃克替尼与全脑放疗±标准化疗在 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌脑转移患者中的疗效和安全性（多中心、开放标签、平行、随机对照 III 期研究） ) .

埃克替尼改善脑转移患者的中位颅内 PFS (iPFS)：

埃克替尼改善脑转移患者的颅内 ORR：

分子靶向治疗：包括阿法替尼和达克替尼在内的第二代 EGFR-TKI 对 EGFR 基因敏感突变脑转移患者的颅内疗效数据很少。

LUX-研究：阿法替尼与吉非替尼作为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗（开放标签、随机、对照 IIB 期研究）。在基线+脑转移患者中，阿法替尼和吉非替尼的OS差异无统计学意义。

分子靶向治疗：第三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼和福美替尼，均显示出良好的控制患者脑转移的疗效。

研究亚组分析：接受奥希替尼治疗的晚期患者中枢神经系统反应呈阳性（一项开放标签、随机对照 III 期研究）。

亚组分析结果：在基线时有 CNS 转移的患者中，奥希替尼延长了 CNS 转移患者的 PFS，且 CNS ORR 高于化疗。

奥希替尼在中国脑转移患者中的疗效：奥希替尼可使EGFR-TKI耐药后脑转移阳性患者受益。

研究：阿美替尼 II 期临床研究（单臂、开放标签的 II 期临床研究）。

研究结果：脑转移亚组ORR为61.5%；颅内靶病变患者中位随访时间为11.8个月，颅内ORR为60.9%，颅内mPFS为10.8个月。

阿美替尼有效控制颅内转移：

用于脑转移研究： 用于 EGFR 突变阳性脑转移（I-II 期剂量扩展试验的亚组分析）。

福美替尼脑转移研究结果：BICR 评估福美替尼对 EGFR 突变阳性脑转移患者的疗效。

第三代EGFR-TKI在颅内病变中的数据比较：

靶向放疗联合治疗

关于 EGFR-TKI 联合 WBRT 或 SRT 是否可以获益以及毒性是否可以耐受的前瞻性研究不一致。

一项荟萃分析结果显示，EGFR基因敏感突变脑转移患者的中位颅内PFS和总体中位OS显着优于EGFR-TKI单药治疗。 EGFR-TKI单药治疗组（P<0.05），但不良反应数据缺失。

在临床实践中，部分初诊脑转移瘤患者采用EGFR-TKI治疗，原发灶与脑转移瘤同时缓解。对于此类患者，应适时进行 SRT 或 WBRT。

一般情况下，对于脑转移灶较小的患者，SRS可以实现更好的局部控制，对周围脑组织的损伤更小。

总结

Ø对于EGFR突变脑转移患者，不同EGFR-TKI的颅内缓解程度不同：第一代EGFR-TKI研究多为回顾性或II期临床研究。 ORR有很大差异；第二代EGFR-TKI颅内疗效数据较少，有研究显示OS与第一代相比无显着差异；第三代 EGFR-TKI 已显示出对患者脑转移的更好控制。疗效。

Ø对于EGFR突变脑转移患者，靶向-放射联合治疗是否可行，有待更深入的临床研究证实。

案例一