分子靶向治疗遵循“精准治疗”理念，进一步提高了肝癌患者生存

随着经导管动脉化疗栓塞术（TACE）的出现和成熟，“小肝癌”的局部治疗为患者带来了长期生存获益。但在局部治疗的同时，应注意局部与全身治疗相结合。分子靶向治疗遵循“精准治疗”的理念，进一步提高肝癌患者的生存率。

案例介绍

（中山大学第五附属医院微创介入肿瘤科住院医师叶耀超博士）

基本信息

患者为58岁男性患者，2017年12月因“一日肝占位超声”入院。乙肝病史2年，常规接受恩替卡韦抗病毒治疗。

预处理

2017年12月30日，甲胎蛋白（AFP）249.57ng/ml；总胆红素34.90μmol/L；凝血酶原时间 13.20 秒；白蛋白36.30g/L。2018年1月1日，MR示肝右叶S8段结节，直径约39mm；肝脏 S7 段结节，直径约 13 毫米（图 1）.

图1. 2018 年 1 月，腹部 MR 显示右肝叶 S7、S8 肿块

诊断：原发性肝癌，IIa期，-Pugh A级；慢性病毒性乙型肝炎；肝硬化; 脾肿大; 门静脉高压症。

在另一家医院进行了2次腹腔镜检查和2次c-TACE治疗，但AFP仍呈上升趋势（图2）.

图2. AFP在过去4个疗程中仍呈上升趋势

法新社继续加码寻找原因

2018年12月6日来我院检查AFP .60ng/ml，血红蛋白139.0g/L，总胆红素35.10μmol/L，白蛋白32. 50 g/L，凝血酶原时间 12.80 秒。- Pugh B级。为明确AFP升高的原因，进行了PET-CT检查，结果显示：1.左侧胰旁肿块代谢增加，考虑转移；院外CT复查对比显示，自2018年9月以来胰旁转移灶逐渐增多，但院外未进行靶向治疗（图4）.

图3. PET-CT 显示胰腺左侧肿块和碘油沉积

图4. 2018年9月至12月胰旁转移灶进行性扩大

原因很清楚，联合索拉非尼

根据患者的检查结果，目前的-Pugh B级。术前增强CT发现肿瘤潜在的供血动脉，即增厚的右侧膈动脉（图5）。结合患者既往2次手术和2次TACE)，残余肝体积小，肿瘤负荷大。术中拟超选药物注射栓塞。2018年12月10日进行c-TACE手术，术中右肝动脉造影显示少量肿瘤染色；右膈动脉造影，膈动脉栓塞后，术中给予吉西他滨1g化疗灌注，洛铂50mg+吡柔比星30mg+碘油16ml化疗栓塞，栓塞微球 100 瓶和 300 瓶，每瓶用于栓塞；对于胰旁转移瘤，未进行肠系膜上动脉和脾动脉的胰腺造影。看到转移灶的供血动脉，结束手术。

图5. 增强CT显示侵犯血管为右膈动脉

术后三天，患者皮肤发黄（考虑碘油剂量过大），进行内服保肝减黄。术后两周，患者昏昏欲睡，出现翼状震颤。复查肝酶和胆红素升高，血红蛋白降低：丙氨酸氨基转移酶752.00U/L，天冬氨酸氨基转移酶441.00U/L，总胆红素172.10μmol/ L、白蛋白26.20g/L、血红蛋白83.0g/L、凝血酶原时间26.90秒。CT复查显示胰旁转移灶有出血，幸好有大网膜包裹，出血量比较少；病灶内碘油沉积完全，

图6. CT显示胰腺旁病灶包膜性出血，肝脏病灶有碘油沉积

新的远程转移替代瑞戈非尼

4 个月后，复查 AFP 1056.35ng/ml。2019年4月25日胸部CT显示多发肺转移（图7）。改口服瑞戈非尼。

我院TACE治疗后偶有出现头晕、嗜睡等轻中度肝性脑病症状（约1~2次/月）。2019年5月，患者昏迷入院，血氨水平111.50 umol/L，甚至处于昏迷状态。经我院感染科会诊，给予粪菌移植。移植后，患者的血氨水平下降。稳定，肝性脑病发生率明显降低。

图7.2019年4月25日胸部CT显示肺转移

更换瑞戈非尼口服治疗后，AFP明显下降（图8），2019年11月4日，腹部CT转移灶未见强化，肝脏未见新病灶，仍在随访中。

图8. AFP 的动态变化，替换瑞戈非尼后明显下降。案例评论

（中大第五医院介入肿瘤科主任、副主任医师、教授毛俊杰）

本例是典型的肝炎病例，肝硬化发展为肝癌。发病早期肝脏仅有2处病灶，最大直径3.9mm。结合实验室检查，分期为Ⅱa期，-Pugh A级。较大的病灶行手术切除，其他病灶行射频消融治疗。在控制病灶的基础上，AFP逐渐升高，应注意复发或转移。60%~70%的原发性肝癌患者AFP水平升高。当然，肝炎、肝硬化等良性肝病患者的血清AFP水平也会有不同程度的升高，但大多低于/L。再生程度。2018 年 9 月至 2018 年 12 月，患者 s AFP 升高迅速且显着。PET-CT显示原发肝癌发生胰腺旁转移和复发。至此，患者进入高级一线治疗。局部与全身治疗相结合，刑事血管栓塞可有效控制局部病变，索拉非尼可控制全身性疾病。

4个月后，患者的AFP再次显着升高。结合既往治疗经验，及时发现肺转移，提示疾病进展，更换二线治疗。NCCN 指南 [1] 和 CSCO 指南 [2] 均推荐在索拉非尼治疗进展后使用瑞戈非尼为 I 类。尽管索拉非尼和瑞戈非尼都是分子靶向药物，但它们的作用机制略有不同。索拉非尼可通过阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号通路直接抑制肿瘤细胞增殖，还可通过抑制血小板衍生生长因子（PDGF）受体阻断肿瘤血管生成。形成并间接抑制肿瘤细胞的生长。瑞戈非尼的靶点更多，包括~3、RAF、KIT、RET、、

确定瑞戈非尼作为二线治疗的地位的关键研究是一项随机、双盲、III 期研究 [4]。共入组肝癌患者573例，均能耐受索拉非尼，经索拉非尼治疗后病情进展，肝功能Pugh A级。患者以 2:1 的比例随机分配到瑞戈非尼组（/d，n=379） 或安慰剂组（n=194））。中位总生存期 (OS) 为 1 0.6个月，比安慰剂组长2.8个月，死亡风险显着降低37%。瑞戈非尼因此于2017年4月获批。获FDA批准用于肝细胞癌（HCC）患者既往接受过索拉非尼治疗，该适应症于2017年12月12日在中国获批。在这种情况下，更换瑞戈非尼后 AFP 下降。显然，原发肿瘤和转移灶通过影像学得到了很好的控制，并且维持了很长时间。截至末次随访，PFS已超过6个月。（文章转自肿瘤资讯）

参考

[1] NCCN 肝胆肿瘤临床实践指南 (2019.V2）.

[2] 中国临床肿瘤学会。中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2018.V1）.

[3] Arai H, F, Wang JY, et al. 的为。[J]. 2019 年 12 月修订版；81:.

[4] J，秦SK，P，等。for with who on (): a, -, -, 3 [J]. , 2017, 389():56-66.