王哲海非小细胞肺癌（少见突变靶点靶点越来越受到临床关注）

随着精准诊疗理念的深入和药物研发的发展，近年来非小细胞肺癌（）的罕见突变靶点越来越受到临床关注。其中，BRAF V600突变是BRAF突变中最常见的突变亚型，达拉非尼联合曲美替尼已获批治疗适应症；外显子跳跃突变是确切的驱动基因，许多靶向药物也已获批。2022年ASCO等国际会议也有多项研究更新。

王哲海教授 主任医师

中国临床肿瘤学会常务理事

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员

中国医学促进会胸科肿瘤分会副会长

中国基层医疗基金会肺癌专业委员会副主任委员

山东省抗癌协会常务理事

山东省肿瘤中心副主任

山东省抗癌协会肺癌分会会长

蒋丽艳教授 主任医师、医学博士、博士生导师

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科

NMPA上海市胸科医院药物临床试验研究所副所长

上海呼吸病研究所肺癌转化医学研究室主任

中国医学教育协会肺癌专业委员会主任委员

国际抗癌联盟 (UICC) 胸部肿瘤分期委员会成员

中国医学教育协会常务理事

中华医学会呼吸分会肺癌组成员

中华医学会上海市呼吸分会肺癌组副组长

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员

中国医师协会中西医结合呼吸系统疾病专业委员会常务委员

上海市药理学会药物临床试验专业委员会委员

国家科技专家库评审专家

上海市卫生系列高级专业技术职务资格评审委员会专家

上海市科学技术奖评审专家

上海医技临床应用能力评价专家

副主编

BRAF V600突变在肺癌精准治疗中的作用

在驱动基因阳性肺癌中，越来越多的靶点正在进入精准治疗的行列。您如何看待BRAF V600突变的临床背景和治疗变化？

王哲海教授：肺癌治疗已进入“精准治疗”时代。EGFR突变和ALK/ROS1融合的靶向治疗显着改善了晚期患者的预后。随着检测技术的提高，越来越多的稀有驱动基因也受到广泛关注，如HER-2、RET、BRAF等。

BRAF 是 MAPK 通路中重要的转导因子。BRAF磷酸化激活下游MEK/ERK，促进下游基因转录，从而调节细胞生长、增殖和抑制细胞凋亡。BRAF 突变能够持续激活 MAPK 信号通路，从而持续刺激细胞生长和增殖。肺癌中BRAF突变的发生率为1.5%~3.5%，其中V600突变是肺癌中BRAF突变的主要突变亚型，约占50%。从临床特征来看，大部分BRAF突变患者在病理上被归类为肺腺癌，与预后不良有关。

就此类患者的药物治疗而言，目前化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，传统化疗的无进展生存期（PFS）在1.5~4.2个月之间；BRAF突变患者接受免疫检查点抑制剂治疗的PFS仅为2.5~5.3个月。与其他有靶向药物的驱动基因突变患者相比，BRAF V600突变的治疗效果明显不能满足临床预期，治疗需求巨大。

随着检测技术的提高和靶向药物的开发，直接靶向BRAF的抑制剂和靶向BRAF下游信号通路分子的抑制剂在BRAF突变的治疗中显示出一定的疗效。

BRAF抑制剂（如、）单靶点治疗，资料显示缓解率在30%-40%之间，中位PFS为5-6个月，OS为10-15个月，与化疗和免疫治疗，疗效有所提高，但疗效仍然有限。此外，容易出现单药耐药，单药引起的皮肤不良反应也值得关注。

BRAF抑制剂联合下游MEK抑制剂双靶点治疗可双重阻断BRAF突变细胞的MAPK信号通路，协同作用比各单药更明显，3/4级皮肤相关不良反应如皮肤鳞状细胞发生细胞癌。率显着下降。

幸运的是，2022年3月，中国国家药品监督管理局批准了首个针对BRAF V600突变的靶向药物组合——达拉非尼联合曲美替尼，这是国内唯一获批的靶向药物组合。它填补了BRAF V600突变的治疗空白，为中国BARF V600突变患者带来了新的希望。

联合曲美替尼是NMPA批准的最新BRAF V600阳性治疗方案。请介绍一下主要基于哪些临床研究和循证医学？

王哲海教授：达拉非尼联合曲美替尼双靶点联合治疗疗效极佳：该研究是国际首个针对BRAF突变体，包括IV期转移患者的多中心、开放标签的II期前瞻性试验。研究设计将所有患者分为三个队列 A、B 和 C。队列 A 包括先前接受过治疗的患者并接受达拉非尼单药治疗；队列 B 包括既往接受过治疗的患者并接受达拉非尼联合曲美替尼氮治疗；队列 C 包括接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的初治患者。研究结果表明，对于接受过化疗的患者，达拉非尼联合曲美替尼双靶点联合治疗将ORR从33%提高到68.4%，PFS 与 单靶点治疗相比。从 5.5 个月到 10.2 个月几乎翻了一番，OS 从 12.7 个月增加到 18.2 个月。双靶点治疗比单靶点治疗更有益。达拉非尼联合曲美替尼双靶点联合一线治疗，ORR为64%，中位PFS为14.6个月，中位OS​​为24.6个月，2年以上。近日，该研究更新了5年长期生存随访数据。治疗患者5年生存率达19%，新治疗患者5年生存率达22%。研究结果表明，达拉非尼联合曲美替尼双靶向联合治疗突变患者可有效控制肿瘤，显着延长患者生存期，

达拉非尼联合曲美替尼双靶点联合治疗的安全性可控：在安全性方面，这项前瞻性II期研究显示，双靶点和单靶点之间的任何等级及3级以上的大多数不良反应发生率相似. 常见的不良反应有发热、胃肠道不良反应和皮肤不良反应。尽管双靶点治疗的任何级别的发热或胃肠道不良反应都有所增加，但临床相关的 3-4 级不良反应的发生率与单靶点治疗相似；皮肤相关不良反应（如角化）因不良反应中断治疗的发生率较低。总体而言，双靶点治疗的不良反应谱准确、可提前预测、易于管理。

真实世界数据验证：一项真实世界研究评估了接受 和曲美替尼联合治疗的 BRAF 突变患者的疗效和安全性，其中包括 40 名未接受过治疗和接受过治疗的患者。结果显示，对于晚期BRAF突变患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS和OS分别达到17.5个月和25.5个月。安全是可管理和可控的。现实世界研究在前瞻性临床试验的基础上进一步证实，达拉非尼联合曲美替尼是一种安全、可控、有效的治疗BRAF突变患者的方法。2021年ESMO年会还报道了一项真实世界研究的结果，该研究发现在一线治疗BRAF V600突变时，将达拉非尼联合曲美替尼与单用铂类双药化疗和免疫检查点抑制剂进行了比较。单药或免疫联合化疗可改善 OS。

国内外指南优先：在注册研究和真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼双靶点联合一线或后线治疗BRAF V600变性患者有充分的循证医学证据. 因此，达拉非尼联合曲美替尼已被美国NCCN和欧洲ESMO指南推荐在最高水平，是BRAF V600突变患者的首选治疗方案。国内CSCO指南也推荐对患者进行常规BRAF突变检测，对BRAF突变患者推荐达拉非尼联合曲美替尼。

中国注册研究：达拉非尼联合曲美替尼在中国也进行了注册临床研究，共纳入20例BRAF突变患者接受过治疗和初治。我们山东省肿瘤医院也参与了这项研究。预计会有更好的结果，具体数据将在近期的国际会议上公布。

基于以患者为中心的理念，对于晚期BRAF V600阳性患者的治疗，您认为哪些临床实际问题亟待解决？

王哲海教授：对患者来说，一是有药，二是用好药，三是用好药。对于BRAF患者组，虽然达拉非尼联合曲美替尼已获批用于肺癌的治疗，并被国内外指南推荐，但在临床实践中仍有一些问题有待解决。

首先是价格问题。现实中，有些患者因为经济原因不能使用好的靶向药物。未来，预计会有良好的药物捐赠政策。在国家医保谈判政策下，将价格控制在合理范围内，并纳入医保，进一步提高患者负担能力，让更多患者受益。

二是安全管理问题。从注册研究数据来看，双靶点治疗的主要不良反应集中在发热、消化道和皮肤AEs。3级及以上AE的发生率非常低，整体安全性可控。可以注意到，最常见的不良反应是发热，发生率超过60%，那么如何在发生后及时发现、报告和控制，以提高患者的生活质量，提高治疗依从性，患者安全管理和教育非常重要。

三是需要积累中国的真实世界数据。登记研究有严格的纳入和排除标准，不能完全反映真实临床实践的复杂性。因此，在我国的实际临床实践中，特别是对于不符合注册研究入组的患者，如活动性脑转移患者、有基础疾病的患者等，对双靶点治疗的疗效和安全性有更高的要求。真实世界的数据证据。积累，为临床医生提供经验和指导。

第四是对 BRAF 非 V600 突变的功效。来自临床前研究的数据表明，非 V600 BRAF 突变癌细胞系对达拉非尼联合曲美替尼敏感。目前只有病例报告显示部分特定位点的BRAF非V600突变使用达拉非尼。黑质联合曲美替尼的双靶点治疗可能有效，但缺乏大规模临床研究数据，需要更多探索。

第五个领域是耐药性。不仅是今天提到的达拉非尼联合曲美替尼，耐药性是几乎所有靶向药物都无法回避的问题，BRAF抑制剂的耐药机制仍在探索中，如MAPK通路旁路突变、替代通路激活，如PI3K/ AKT/mTOR信号等，可导致耐药。从病例报告中可以看出，BRAF抑制剂靶向耐药后，经过一定的间隔期，如使用化疗或免疫治疗一段时间后，达拉非尼联合曲美替尼双靶向治疗仍有效。需要验证。此外，更多新药研发（如ERK抑制剂、泛BRAF抑制剂等）

MET基因异常在肺癌精准治疗中的作用

近年来，在肺癌罕见突变领域取得了突破性进展。从精准治疗的角度，您觉得MET基因异常如何才能更好的检测出来？

姜立言教授：MET基因异常是近年来精准治疗探索的热点，部分患者可以从靶向治疗中获益。MET基因改变的主要途径包括：MET外显子14跳跃、MET扩增、MET融合和MET蛋白过表达。外显子跳跃突变约占晚期非小细胞肺癌的 3% 至 4%。虽然与EGFR突变相比相对罕见，但考虑到肺癌患者人数众多，以及目前针对该靶点的药物可获得性，目前的NCCN指南、CSCO指南建议晚期患者应检测MET外显子14跳跃突变.

对于跳跃突变，目前临床上主要采用NGS或RT-PCR进行基因检测。其中，NGS又分为DNA-NGS和RNA-NGS。在组织或细胞学样本不及时的情况下，血浆液体活检（ ）检测循环肿瘤DNA也可以作为补充。有研究表明，RNA-NGS检测的准确率和突变检出率均高于DNA-NGS，这可能与基于DNA的NGS设计探针覆盖率不足，导致一定概率漏检，以及RNA-NGS 的敏感性和特异性。性能更高，但对mRNA样本质量要求更高；因此，RNA-NGS 可以作为 DNA-NGS 检测方法的补充。此外，MET抑制剂注册使用RT-PCR方法作为伴随诊断的临床研究也在进行中，可实现多基因联合检测。PCR平台具有普及度高、报告周期短的特点，可以更方便、更高效地造福临床患者。

MET基因扩增分为一级扩增和二级扩增。临床常用的检测方法有FISH和NGS。其中，FISH是目前检测MET扩增的金标准，但学术界对FISH检测MET扩增的解释标准尚未达成共识。此外，由于NGS检测平台和MET扩增检测程序不同，GCN和阈值尚未达成共识，NGS检测结果不能完全等同于FISH，可能会遗漏多倍体。因此，对NGS​​检测结果的解读应谨慎。MET扩增的检测虽然没有统一的标准，

今年，ELCC、AACR 和 ASCO 对 MET ex14 跳跃有几个更新。您如何看待多药研究数据？

姜立燕教授：对于MET外显子14跳跃，靶向MET的酪氨酸激酶抑制剂包括克唑替尼、卡马替尼、替泊替尼、赛沃替尼、恩沙替尼、古美替尼等，均显示出一定的临床获益，尤其是单靶点药物具有精准的特点处理，高效低毒。其中，卡马替尼是第一个获得FDA批准的MET抑制剂。根据mono-1研究的数据，卡马替尼在初治患者和已接受治疗的患者中均取得了非常好的疗效。

MET抑制剂系统的功效：最近的国际会议对MET 做了很多报道。今年的 ELCC 会议更新了 -naïve 队列 7。报告显示 对 MET ex14 跳过患者有效。中度 ORR 68.3%，DCR 98.3%，mPFS 12.5 个月，mOS 25.5 个月，与先前报道的队列 5b 一致和安全性基本一致，进一步验证了卡马替尼疗效的稳定性。今年，ASCO 还更新了亚洲人口的数据分析。ORR超过50%，mPFS为12.1个月，与之前的全人群报告相近。此外，双抗体抑制剂也公布了MET ex14跳跃的疗效数据。整个人群的 ORR 为 33%，其中初始亚组为 57%，无 MET 抑制剂组为 47%，MET 治疗组为 47%。或 17%。

颅内疗效：临床前研究表明，与其他MET抑制剂相比，卡马替尼对跳跃突变的抑制作用最高（IC50=0.6）），并且可以穿过血脑屏障。注册研究表明，卡马替尼具有优异的颅内疗效，颅内反应与全身反应一样迅速。治疗开始6周后，7名反应者颅内全部缓解，颅内DCR高达92.3%；近日，ASCO 发表的一项真实世界研究显示，55 例 MET ex14 跳跃性脑转移瘤患者接受卡马替尼一线治疗后颅内 ORR 高达 87.3%，颅内 DCR 为高达96.4%，

安全性：本 ELCC 更新的安全性数据与之前的报告一致。卡马替尼最常见的不良反应是外周水肿、恶心和血清肌酐水平升高，这与其他 MET 小分子靶向抑制剂相似。不良反应相似。大多数卡马替尼 AE 为 1-2 级，通常可耐受剂量减少和停药。这些不良事件的频率或严重程度并未随着时间的推移而增加，并且在长期使用期间未观察到新的事件发生。研究报告的严重不良事件总体耐受性良好，反映了卡马替尼作为小分子靶向抑制剂的精准、高效和低毒特性。此外，口服给药方式更为方便。

国内外指南推荐：基于优异的疗效和安全性，卡马替尼被NCCN指南推荐用于跳跃性转移性非小细胞肺癌一线治疗；国内CSCO指南也推荐卡马替尼治疗神经性转移瘤。

随着国家特药优先政策的推进，卡马替尼现已在博鳌及大湾区上市，国内卡马替尼的注册研究也在进行中。您认为它将对急需卡马替尼的患者产生什么影响？

姜立言教授：博鳌乐城先行区引入卡马替尼，解决了药品采购渠道和患者规范用药的问题。在新冠疫情的背景下，希望能进一步优化药品采购政策和流程，让更多患者受益。同时，药企还可以依托乐城先行区的医药创新政策，将获批药械的临床数据转化为真实世界的证据，加快创新药进入中国市场的速度。另一方面，这一政策将缩短中国与国际医疗服务的差距，让患者获得世界上最先进的医疗服务，

此外，卡马替尼的国内注册研究仍在进行中，符合招募标准的患者仍有机会参与临床研究招募。我们也期待卡马替尼获批用于国内肺癌适应症。

MCC号于2023-06-17有效，信息过期视为无效。

本文内容仅供医疗保健专业人士等专业人士参考。