靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶获批上市，第三代EGFR靶向药

靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物已获批上市三代，从第一代EGFR可逆抑制吉非替尼和厄洛替尼，到第二代不可逆抑制EGFR的阿法替尼和达克替尼，再到以奥希替尼为靶点，既可以针对第一代和第二代耐药突变EGFR-和EGFR原始突变，每一代药物的疗效都有所提升，可以解决上一代药物的“遗留问题”。

所以继奥希替尼等第三代药物之后，下一代EGFR靶向药物（也称为第四代靶向药物）的目标是解决第三代药物的耐药问题, 但第三代药物 新一代药物的耐药机制非常复杂，靶点也很分散，所以目前在研的新药往往针对其中的部分靶点。

图1 奥希替尼的片段化耐药机制

和 JBJ-04-125-02 是两种正在开发中的新药，有望打破奥希替尼的耐药性。首先，根据2019年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的数据，它可以抑制//，或//三重突变。

这两个三重突变可以分层查看。第一层和总和是EGFR突变最常见的两种类型，也是以往EGFR靶向药物治疗的主要有效患者。中型患者的治疗效果相对较好，但在接受第一代/第二代EGFR-TKI治疗后，往往会因为突变的出现而对突变产生耐药性，这是三联的第二层突变。

使用可以抑制这些患者的第三代药物如奥希替尼，有望再次有效抑制EGFR，控制患者病情。但部分患者的EGFR基因会再次发生突变，出现这种耐药性突变，此时使用，可再次发挥治疗作用。

根据已有的临床前实验数据，在细胞实验和动物实验中可以抑制三重突变，从而起到抗肿瘤作用[1]。目前已进入早期临床研究阶段，但可能是由于新冠肺炎的研究进展不如预期，尚未公布结果。

图2临床前研究数据

JBJ-04-125-02也是一种可以靶向三重突变的新型EGFR抑制剂，但其设计和效果不同。早期临床研究表明，单独使用JBJ-04-125-02，只能抑制初始突变，即三重突变的情况。

JBJ-04-125-02与奥希替尼联用时，可同时与EGFR蛋白结合，抑制EGFR的效果更好，耐药突变出现较晚。这在靶向新药中仍是EGFR独有的[2]。根据临床研究的数据，奥希替尼治疗突变患者的效果比较有限，所以加上JBJ-04-125-02，有望取得更好的疗效，但目前的临床研究JBJ-04-125-02 还没有开始。

图3 奥希替尼联合JBJ-04-125-02同时抑制EGFR

和JBJ-04-125-02在新一代EGFR靶向药物中都值得关注。飞腾将继续关注，希望广大患者朋友积极参与相关临床研究，开发新的靶向药物。一种力量。

根据去年ESMO年会，JNJ-372+拉泽替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究，对奥希替尼耐药和未接受过化疗的患者客观缓解率为36 % ，初治患者的客观缓解率为 100%。飞腾获悉，新药JNJ-372正在与拉泽替尼联合治疗EGFR外显子19缺失或激活突变的I期、开放标签临床研究。

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参考资料：

1.刘X，X，杨L，等。 1320: 的, 一个 EGFR [J]. , 2019, 79(13): 1320.

2.致 C、Jang J、Chen T 等人。和双重的 EGFR 与 [J]. , 2019, 9(7): 926-943.

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