EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的福音

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会涵盖各种肿瘤类型的大规模临床研究、开创性研究、创新研究等重大研究成果。日前，ASCO 2022年年会圆满落下帷幕，但仍有不少研究成果值得深入研究和探讨。

EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（）患者的一线治疗选择。EGFR-TKI延迟耐药或获得性EGFR-TKI耐药后的治疗选择仍然是临床医生面临的挑战。本文总结了今年ASCO会议上EGFR-TKI耐药相关的一些研究进展，供读者参考！

+ 强联合：晚期EGFR-TKI耐药和铂类化疗耐药患者的新选择

背景

它是针对c-MET/HGFR和EGFR的双特异性抗体，是具有高选择性和血脑屏障穿透性的第三代EGFR TKI。在先前的研究中，45 名患者在使用奥希替尼进展后的总体缓解率 (ORR) 为 36%，中位缓解持续时间 (DOR) 为 9.6 个月。在今年的 ASCO 会议上，研究人员宣布了联合治疗对 EGFR 突变患者的疗效，这些患者在接受奥希替尼和铂类化疗的所有标准治疗（队列 A）后出现进展。

方法

队列 A 评估了 EGFR 外显子 19 缺失或突变患者（一线二线奥希替尼继以铂类化疗，可靶向人群，n=106 名患者）和接受多线治疗的患者（奥希替尼和含铂类药物）的联合治疗化疗±其他疗法，不考虑治疗线的数量和顺序，多线治疗人群的疗效，n=56）。入组患者接受（，IV，体重≥80kg，）联合（ , 口服), 主要终点是 ORR。

研究设计

结果

截至 2022 年 3 月 15 日，共有 162 名患者被纳入队列 A，中位年龄为 62 岁，65% 为女性，61% 为亚裔，中位治疗线数（2-14）@ >.在靶向治疗和多线治疗人群中，最后一次奥希替尼和第一次联合治疗之间的中位间隔分别为 6.3 个月和 2.0 个月。在 162 名患者中，ORR BICR评估为33%，包括1个完全缓解（CR）和32个部分缓解（PR），临床受益率（CBR）为57%。中位随访时间为10个月，中位DOR 9.6 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.1 个月，中位总生存期 (OS) 为 14.8 个月。

功效分析

前治疗组中，接受奥希替尼继以铂类化疗、第一代和第二代EGFR TKI继以奥希替尼继以铂类化疗、多线治疗的患者的ORR（不考虑治疗顺序） BICR）分别为 21%、36%、39%，研究者评估的 ORR 分别为 29%、30% 和 29%。

既往治疗组的疗效分析

在数据截止时，54 名应答者中，30 名仍在接受治疗，27 名的应答持续时间≥6 个月，中位应答时间为 6.4 周。

联合治疗产生持续的疾病控制

探索性中枢神经系统分析

常见不良事件为1-2级，安全事件与既往研究结果一致，未发现新的安全事件。

综上所述

该研究表明，该组合在未经选择的人群中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，这些人群在先前的护理标准和含铂化疗方面取得了进展。

-V联合奥希替尼治疗奥希替尼治疗进展和c-Met过表达，ORR可达58%

背景

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，是晚期/转移性EGFR突变患者的一线标准治疗方案之一。然而，患者在初始缓解后仍会出现疾病进展，研究表明 c-Met 蛋白的过表达可能与获得性耐药有关。目前，二线和三线治疗方案仅限于疗效有限且毒性显着的化疗方案。

-V（ABBV-399） 是一种 c-Met 抗体药物偶联物，可将细胞毒性药物甲基 E (MMAE) 递送至过度表达 c-Met 的肿瘤细胞。1/ 1b 期研究表明单独使用 -V 或联合厄洛替尼具有可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性，在此基础上，研究人员进一步分析了-V联合奥希替尼的疗效和安全性。

方法

研究纳入标准：18岁及以上；奥希替尼治疗进展；中心免疫组化证实存在转移性、EGFR 突变和 c-MET 过表达的患者。入组患者接受-V (IV Q2W) + (80 mg QD 口服)。-V最初被评估为1.6mg/kg，安全性评估后剂量升级至1.9mg/kg。在研究的扩展阶段，接受过 2 线或更少系统治疗的患者接受了 1.9mg/kg 的 -V。在整个研究过程中评估药代动力学 (PK) 特征。患者接受研究药物直至疾病进展、不可接受的毒性或长达 24 个月。

研究设计

结果

截至2021年12月20日，25名患者接受了-V（1.6mg/kg，n=7；1.9mg/kg，n=18）联合奥希替尼奥希替尼治疗, 中位年龄 60.0 岁, 14 名患者 (58%) 既往接受过奥希替尼治疗超过 12 个月。非血液学和 4 级血液学治疗相关的不良事件 (TRAE)。22/25 名患者 (88%) 经历了可能与 -V 治疗相关的所有级别的 AE：最常见的是周围感觉神经病变 (36%)、恶心 (20 %)，外周水肿 (20%)，3 级或更高级别的 AE 为贫血 (12%) 和外周运动神经病 (8%)。无 5 级 TRAE 出现。

安全分析

-V与奥希替尼联用的药代动力学与单药-V相似。1.9mg/kg 剂量组在 19 名患者中观察到反应，总体 ORR 为 58%，ORR 为 67%。

功效分析

综上所述

研究表明，-V联合奥希替尼对晚期奥希替尼治疗和c-Met过表达的患者表现出良好的耐受性和良好疗效，总体ORR可达58%。

EGFR双抗体治疗EGFR突变患者的疗效如何？

背景

奥希替尼是EGFR突变患者的一线治疗选择，也是TKI耐药后的阳性治疗选择，但获得性耐药仍然存在。此外，奥希替尼对阴性、阳性和 EGFR 外显子 20 插入突变患者的临床疗效不显着。基于此，研究人员开展了一项研究，探讨奥希替尼+EGFR单克隆抗体对EGFR-TKI特异性耐药患者的疗效。

方法

纳入研究的患者接受了2期临床研究推荐剂量（RP2D）的联合方案：奥希替尼（80mg，每天）+（在每个治疗周期的第1天和第8天，21天的1个周期）。入组患者被纳入 5 个扩展队列，每个队列有 18 名患者，具体来说：队列 A，第一代/第二代 EGFR-TKI 作为最后治疗阴性且患有疾病进展 (PD) 的患者；队列 B，使用奥希替尼或其他第三代 EGFR-TKI 进展的阴性患者；队列 C，使用奥希替尼或其他第三代 EGFR-TKI 进展的阳性患者；队列 D，含铂化疗后外显子插入突变和进展，既往无第三代 EGFR-TKI 或外显子 20 插入突变 TKI；队列 E，EGFR 突变，在一线奥希替尼治疗中取得进展。

测试流程图

结果

该研究共纳入 101 名患者，其中 100 名患者可评估疗效，其中 18 名患者在 AE 队列中，10 名患者在剂量递增队列中。38% 的患者发生 3 级药物相关不良事件，主要是皮疹 (21%)。所有患者的ORR为19%（95%CI 12-28%），组间存在差异。在队列 AE 中达到 PR 的患者分别为 4、0、2、4 和 3。功效结果如下表所示。

功效分析和PFS结果

在 AC 中，69% 的患者在循环肿瘤 DNA() 中可检测到 EGFR 激活突变，治疗后突变等位基因频率降低了 80% 和 33%。

NGS分析提示奥希替尼耐药机制可能包括BRAF、KRAS突变、KRAS扩增和MET扩增。

尽管在具有 EGFR 突变（例如/突变）的患者中观察到治疗反应，但在奥希替尼治疗的进展队列中未观察到治疗反应。

治疗前等位基因突变分析和C1-C2等位基因变化

综上所述

研究表明，RP2D 剂量的奥希替尼+ 是可行和可耐受的。大多数患者在基线时可检测到 EGFR，治疗后等位基因突变的频率降低。奥希替尼+在特定的 EGFR-TKI 人群中有效，A\D\E 队列达到了预先设定的终点，但双 EGFR 抗体难以在奥希替尼旁路耐药机制的患者中产生临床益处。

中国好声音：EGFR突变与奥希替尼联合治疗的最新成果

背景

（APG-1252） 是一种 BCL-2/BCL-xL 抑制剂，已在临床前研究中显示可增强奥希替尼的抗肿瘤活性。在 WCLC 2021 上公布的结果表明（2 期 1 期临床研究推荐剂量 [ RP2D]) 联合奥希替尼安全可行，在既往奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI治疗失败的患者中观察到初步疗效。在今年的ASCO会议上，中山大学肿瘤学教授团队预防和治疗中心张张公布了队列2研究的结果。

方法

本研究中RP2D的具体给药方案为：每周一次+奥希替尼80mg QD。接受 RP2D 剂量后，入组患者被纳入 3 个扩展队列，每个队列 20 名患者：队列 1（EC-1) 包括对第三代 EGFR-TKI 耐药的患者，队列 2（EC-2)奥希替尼初治、EGFR 敏感或突变阳性患者被纳入，队列 3（EC-3)奥希替尼初治、EGFR 外显子 20 插入突变患者）被纳入。

研究设计

结果

截至 2022 年 1 月 6 日的数据包括 61 名患者，中位年龄为 56 岁，其中 69% 为女性。其中，剂量递增队列中有 13 名患者，EC-1 队列中有 20 名患者，EC-2 队列中有 20 名患者，EC-3 队列中有 8 名患者。在 EC-2 队列中，16 名患者未接受过 EGFR-TKI 治疗，4 名患者呈阳性且之前接受过 TKI 治疗。在 EC-2 队列中，所有患者都经历了与治疗相关的不良事件 (TRAE)，其中 4 名患者 (20%) 出现≥3 级 TRAE。常见的 TRAE 包括天冬氨酸氨基转移酶 (90%) 和丙氨酸氨基转移酶 (85%) 水平升高、血小板减少 (40%)、腹泻 (40%) 和脂肪酶升高 (35%)。

表安全分析

在 20 名可评估疗效的患者中，17 名 (85%) 达到了 PR，ORR 为 85%。

表 EC-2 队列疗效分析和 PFS

从治疗到反应的中位时间为 1.4（1.2-7.0） 个月，未达到中位 DOR。第一次反应后 9 月 DOR 率为 71.4% (95% CI 25.8-92.0)。在 EC-2 队列中，7 名患者在基线时有脑转移；其中 2 名达到颅内 CR 和 3 达到颅内 PR。

综上所述

研究表明，奥希替尼联合用药在EGFR突变患者中耐受性良好，在未接受过EGFR-TKI治疗的患者中表现出相当好的疗效，ORR为85%。然而，仍需要进一步的随机对照临床试验来进一步证实联合奥希替尼对患者的疗效。

研究：ABCP 对先前治疗过的 EGFR 敏感突变的疗效如何？

背景

既往研究表明，接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的 EGFR 突变患者临床结局较差。该研究的最新亚组分析显示，ABCP方案（阿特珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇）对EGFR突变患者有效。在今年的 ASCO 会议上，研究人员公布了他们的最新结果：ABCP 方案在先前治疗过的 EGFR 突变患者中的疗效和安全性。

方法

该研究是一项单臂、多中心、2 期临床试验，纳入了先前接受过 EGFR-TKI 治疗的患者、EGFR 敏感突变患者和非鳞状细胞癌患者。患者每 3 周接受阿特珠单抗 ()、贝伐单抗 (15mg/kg)、卡铂 (曲线下面积 6mg/mL/min) 和紫杉​​醇 (/m2）)，最多 4 个周期，连续阿特珠单抗 + 贝伐单抗维持治疗治疗直至没有临床获益。主要终点是外部审查 (ER) 评估的 PFS。关键的次要终点是 OS、ORR、DOR、安全性和紫杉醇的相对剂量强度。

研究设计

结果

该研究包括 60 名患者，中位年龄为 68 岁（40-74 岁），67% 为女性，55% 有外显子 19 缺失突变，40% 有突变。

患者基线特征

数据于 2021 年 11 月 30 日截止，意向治疗人群 (ITT) 的中位随访时间为 12.8 个月。中位诱导和维持周期分别为 4 和 9。中位 PFS 为 7.4 个月（95%CI，5.7-8.2），中位 OS 为 18.9 个月（95%CI，13 - 还没到）。

PFS 结果和 OS 结果

确认的 ORR 为 56%（95%CI，43-69），DCR 为 92%，中位 DOR 为 7.1 个月（95%CI，4.9-9.@ >8）。

目标病变相对于基线的最佳变化的瀑布图

突变患者的 PFS 和 ORR 对 ABCP 联合方案的反应更好（PFS 8.1 vs 6.8 个月，ORR 71% vs 50%）。紫杉醇的相对剂量强度为84%。92% 的患者发生≥3 级不良事件，最常见的≥3 级不良事件为中性粒细胞减少症 (63%)。一名患者（2%）出现间质性肺病。12% 的患者因不良事件停止治疗。

综上所述

研究表明，ABCP的中位PFS为7.4个月，ORR为56%，耐受性良好。该研究未能达到 PFS 的主要终点，但观察到了更好的 ORR 和 OS。研究团队将继续研究PFS和OS曲线尾部平台现象，进一步总结临床疗效。

中国之声：EGFR-TKI联合放疗可延缓EGFR-TKI耐药

背景

EGFR-TKI 在晚期患者中具有显着疗效。然而，接受 EGFR-TKI 治疗的患者的中位 PFS 为 8-18 个月。获得性耐药性极大地限制了患者的生存获益。因此，研究人员致力于探索低毒、耐受性好、有效的药物和治疗方法，希望在患者对EGFR-TKI产生耐药性之前发挥作用。在今年的ASCO大会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元教授和张莉教授团队公布了一项研究，发现靶向治疗联合放疗对晚期患者疗效更佳。

方法

结果

2015年3月至2018年3月，共纳入61例符合标准的患者，随机分为TKI组和SBRT联合组。

患者基线特征

突变患者30例（49.1%），两组突变率无差异。TKI 组和 SBRT 联合组的中位 PFS 分别为 9.0 和 17.6 个月（p=0.016）。同时，中位 OS 为23.2个月和33.6个月（P=0.026）。针对不同放疗部位，原发肿瘤、转移灶、原发肿瘤+转移灶的中位PFS分别为 27.3 个月、10.6 个月和 17.6 个月，中位 OS 为 49.1 个月、24.@ >8 个月和 28.8 个月

PFS 和 OS 结果

在异种移植实验中，早期放疗组的肿瘤缩小和耐药时间数据明显优于其他组。转录组测序分析发现，c-Fos的表达是这一现象的关键原因。

综上所述

研究表明，SBRT联合EGFR-TKI药物可显着延缓EGFR-TKI获得性耐药的发生，延长患者的PFS和OS。单独对原发部位进行放疗可能优于对转移部位进行放疗。与治疗相关的不良事件大多是安全且可控的。此外，转录组测序分析表明，c-Fos 表达可能在吉非替尼耐药和促进细胞增殖中起关键作用。

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参考：

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