关键词胃癌靶向治疗药物临床实验_正文_光明网(组图)

胃癌靶向治疗药物临床试验研究进展

来源

中国临床药理学与治疗学

作者

, 袁浩, 卢红, 郑亚, 王玉萍, 周永宁 兰州大学第一临床医学院

兰州大学第一医院消化内科

兰州大学第一医院，甘肃省胃肠病学重点实验室

总结

过去，晚期胃癌的化疗常作为最佳治疗选择，但传统化疗不良反应大，耐药率高，成为治疗的难点。近年来，分子靶向药物具有选择性杀伤肿瘤细胞、药物不良反应少等优点，成为临床研究的热点。多项靶向受体酪氨酸激酶的靶向药物联合化疗药物治疗胃癌的临床试验证实，联合治疗可带来生存获益，将成为胃癌治疗的有效手段。本文就胃癌靶向治疗药物的临床试验进展进行综述。

关键词

胃癌；靶向治疗药物；临床试验

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文字

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胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因 [1]。从地理位置上看，东亚、中南美洲、中东欧是高发区[2]。在中国，其发病率和死亡率仅次于肺癌[3]。胃癌的好发部位依次是胃窦、贲门和胃体。近年来贲门癌发病率呈上升趋势，逐渐占胃癌发病率的大部分[4]。随着胃癌分子生物学及其相关信号通路的研究进展，胃癌的治疗和诊断取得了很大进展。其中，分子靶向治疗因其高效、低毒、方向性强等优点而得到广泛应用。胃癌的治疗。

靶向治疗可以准确识别和攻击肿瘤细胞中的异常蛋白，而不会对正常细胞造成损伤。已知用于胃癌靶向治疗的受体酪氨酸激酶（，）靶点包括人表皮生长因子（，EGF）受体，人表皮生长因子受体2（，HER2)，血管内皮生长因子因子（，VEGF）受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、肝细胞生长因子（，HGF）受体等[5]。分子靶向药物作用于上述因子和受体发挥强大作用。抗肿瘤作用[6]。临床围手术期或晚期胃癌，靶向治疗联合化疗成为研究热点，与单纯化疗相比，联合治疗显示出生存优势[7]。本文主要阐述靶向治疗药物的临床试验进展。

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表皮生长因子家族受体

表皮生长因子受体家族由四个成员组成：EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4[8]。其中，抗EGFR(HER1)、HER2单克隆抗体）研究成果。

1.1 抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体

EGFR 是原癌基因 c- 的表达产物，它是表皮生长因子受体 (HER) 家族的成员。 HER家族在细胞生理过程中起着重要的调节作用。

西妥昔单抗是一种 EGFR 结合抗体。许多癌症过表达EGFR，可以被大量配体激活，但由于配体亲和力不同，诱导EGFR循环的能力，或产生EGFR:ERBB异二聚体和同二聚体的能力不同，所产生的反应也不同。西妥昔单抗与 EGFR 的结合会抑制与其配体的相互作用，从而降低其存活和增殖信号 [9]。西妥昔单抗对体外培养的人胃癌细胞SGC-7901的增殖有抑制作用，并能诱导细胞凋亡[10]。此外，西妥昔单抗通过刺激免疫细胞诱导抗体依赖性细胞毒性来攻击癌细胞[9]。在一项开放标签、随机、对照的 III 期临床研究中，与单独的化疗相比，在一线卡培他滨-顺铂化疗中添加西妥昔单抗没有显示出任何益处，并且没有有效的预测性生物标志物。在药物的情况下，不推荐这种治疗组合[11]。研究组采用西妥昔单抗联合伊立替康治疗，对照组采用西妥昔单抗单独治疗晚期胃癌。 @1)蛋白水平显着高于对照组，癌胚抗原（CEA）水平显着低于对照组。 50%（17 /40)；研究组治疗1年后中位生存时间为8.26个月（95%CI：6.154-9.985)，对照组6个月）。 54个月（95%CI：5.112-8.013)，差异有统计学意义（P<0.05)；研究组4例，对照组10例治疗后复发）。差异有统计学意义（P<0.05)。可以得出结论，西妥昔单抗联合伊立替康治疗晚期胃癌具有良好的疗效，并且增加了NF-κB和NES1的表达，降低了发病率。不良反应,延长患者生存期,对晚期胃癌的诊治具有指导意义[12].另有研究发现西妥昔单抗联合伊立替康为基础的方案在二线治疗中有效晚期胃癌患者，除痤疮样外，治疗效果显着皮疹，与单独使用伊立替康相比，不良反应没有显着增加[13]。上述两类试验的不同结果可能与药物组合、不同研究人群等因素有关。西妥昔单抗联合伊立替康可能取得更好的治疗效果。

是一种新型抗EGFR抗体，具有独特的结合表位和疗效，在治疗与高亲和力EGFR配体相关的肿瘤进展、转移和耐药的癌症患者中具有潜在优势，是目前癌症中的一种。治疗方法。 [14]。在难治性实体瘤的第一期临床研究中，发现 13 名胃癌患者的部分缓解（PR）为 8%，疾病稳定（SD）为 17%。没有发生腹泻。单用或与细胞毒化疗药物合用，对胃癌细胞，尤其是胃癌和结直肠癌的抗肿瘤作用比西妥昔单抗强，具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。与其他抗EGFR抗体相比，其抗肿瘤作用强、腹泻等不良反应少的优点可能为其进一步开发提供良好的基础[15]。

1.2 抗HER2单克隆抗体

HER2是一种癌基因，是胃癌的重要生物标志物和肿瘤发生的驱动因素。 HER2蛋白是表皮生长因子受体家族的成员，研究发现高达40%的晚期胃癌患者存在HER2蛋白过表达，与癌症侵袭性和预后不良有关[16]。

曲妥珠单抗是一种抗 HER2 单克隆抗体，是唯一获批用于一线治疗过度表达 HER2 的晚期胃癌或胃食管癌患者联合化疗的靶向药物 [17-18]。一项 III 期随机对照试验 (To-GA) 发现，接受曲妥珠单抗联合化疗的患者比单独接受化疗的患者的中位总生存期更长 [18]。一项使用意大利伦巴第医疗保健数据库的队列研究发现，基于曲妥珠单抗的化疗的中位总生存期 (OS) 和平均生存期（10.2 和 14.9 个月）明显优于单独化疗。组（7.4 和 11.4 个月）增加（2.8 和 3.5 个月）[19]。 是一项前瞻性、多中心、随机试验，计划作为 II/III 期研究。在试验的第 2 期部分，Her2+ 可切除 EGA（≥cT2 或 cN+）患者在术前和术后接受 FLOT 单独治疗或与曲妥珠单抗（tras）和帕妥珠单抗（帕妥珠单抗）联合治疗。 )治疗并观察其pCR（病理完全缓解率）、淋巴结阴性率等。观察到围手术期 FLOT 增加 tras/per 可显着改善 Her2+ 可切除食管胃腺癌患者的 pCR 和淋巴结阴性，但腹泻和白细胞减少症的发生率更高。第三阶段的实验仍在进行中（ ）[20]。

多项Ⅱ、Ⅲ期研究表明，对于HER2阳性晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合标准化疗可提高HER2阳性患者的中位总生存期。曲妥珠单抗 (DS-) 是一种新型 HER2 靶向抗体-药物偶联物，由可切割的肽基连接的人源化单克隆抗体有效载荷组成。在一项 I 期临床研究中，44 名 HER2 阳性胃癌或胃食管结合部癌患者接受了至少一剂治疗。 1.2 抗HER2单克隆抗体HER2是一种癌基因，是胃癌的重要生物标志物。和肿瘤发生的驱动因素。 HER2蛋白是表皮生长因子受体家族的成员，研究发现高达40%的晚期胃癌患者存在HER2蛋白过表达，与癌症侵袭性和预后不良有关[16]。曲妥珠单抗是一种抗 HER2 单克隆抗体，是唯一获批用于一线治疗过度表达 HER2 的晚期胃癌或胃食管癌患者联合化疗的靶向药物 [17-18]。一项 III 期随机对照试验 (To-GA) 发现，接受曲妥珠单抗联合化疗的患者比单独接受化疗的患者的中位总生存期更长 [18]。一项使用意大利伦巴第医疗保健数据库的队列研究发现，基于曲妥珠单抗的化疗的中位总生存期 (OS) 和平均生存期（10.2 和 14.9 个月）明显优于单独化疗。组（7.4 和 11.4 个月）增加（2.8 和 3.5 个月）[19]。

是一项前瞻性、多中心、随机试验，计划作为 II/III 期研究。在试验的第 2 期部分，Her2+ 可切除 EGA（≥cT2 或 cN+）患者在术前和术后接受 FLOT 单独治疗或与曲妥珠单抗（tras）和帕妥珠单抗（帕妥珠单抗）联合治疗。 )治疗并观察其pCR（病理完全缓解率）、淋巴结阴性率等。观察到围手术期 FLOT 增加 tras/per 可显着改善 Her2+ 可切除食管胃腺癌患者的 pCR 和淋巴结阴性，但腹泻和白细胞减少症的发生率更高。第三阶段的实验仍在进行中（ ）[20]。多项II、III研究表明，对于HER2阳性晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合标准化疗可提高HER2阳性患者的中位总生存期。

(DS-) 是一种新型 HER2 靶向抗体-药物偶联物，由可切割的肽基连接的负载人源化单克隆抗体组合物组成。在一项 I 期临床研究中，44 名 HER2 阳性胃癌或胃食管结合部癌患者接受了至少一剂 DS- 推荐剂量（5.6 或 6.4 mg/kg）治疗，中位随访时间为 5。 5 个月（IQR 2.8-13.1)，44 名患者中有 19 名（43.2%，95%CI：28.3-59.0) 达到客观反应，44 名患者中有 35 名（79.5 %，95%CI：64.7-90.2)，中位反应持续时间为 1.4 个月（95%CI：1.3-1。6)，中位反应持续时间为 7.0 个月（4.4- 16. 6)，中位无进展生存期为 5.6 个月 (3.0-8)。3)，研究截止时的中位总生存期为 12.8 个月（95% CI 不可估计，范围 1.4-25。< @4) [21]. 一项开放标签、随机、II 期临床试验，将 187 名既往接受过至少两种治疗（包括曲妥珠单抗）和 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌的患者与 2 名（125 例）进行比较: 1 (62 例) 例) 随机为签署接受 DS-（6.4 mg/kg 3 周）和化疗。结果发现，DS-组51%的患者有客观反应，而化疗组为14%（P<0.05).DS-总生存期比化疗长（中位12.5个月vs.8.4个月） ; 死亡风险比, 0.59; 95% CI, 0.39-0.88; P=0.59). 01). 3 级或更高级别最常见的不良事件是中性粒细胞减少症（DS 组 51% 和 24 %）、贫血（分别为 38% 和 23%）和白细胞减少计数（21% 和 11%）。共有 12 名患者患有 DS 相关的间质性肺病或肺炎（9 名患者为 1 级或 2 级） , 3 为 3 级或 4 级）。与 HER2 阳性胃癌相比，DS 治疗可显着提高 HER2 阳性胃癌患者的反应和总生存率[22]。I 期和 II 期临床试验均证实DS-具有抗肿瘤作用，可提高HER2阳性胃癌患者的总生存期，主要不良反应为骨髓抑制。和间质性肺病。

是一种抗HER2抗体药物，具有高亲和力，是肿瘤细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）的重要Fc受体。与曲妥珠单抗相比，患者外周血单个核细胞样本的离体分析证实了增强 ADCC 的能力 [23]。一项单臂、开放标签、1b 研究，旨在评估 联合 （一种抗 PD-1 单克隆抗体）在 95 名先前接受过 HER2 阳性胃食管腺癌治疗的患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性 - 阶段2 剂量递增和队列扩展研究。在剂量递增阶段，中位随访时间为 19.9 个月（IQR 10.7-23.1)）。 9 名患者接受了治疗，并接受了 3 次 10 mg/kg 加 200 mg 的静脉注射或每三周接受推荐的 2 期 15 mg/kg 加 200 mg。另外 86 名患者参与了第 2 期队列扩展并接受了推荐的第 2 期剂量。最常见的与治疗相关的 3-4 级不良事件是贫血 (4 [4%]) 和输液相关反应 (3 [3%])。 9 名 (9%) 患者报告了治疗相关的不良事件。严重的不良事件。没有报告与治疗相关的死亡。 92 名可评估患者中有 17 名观察到客观反应（18.48%；95% CI 11.15-27.93)）。这些发现可以作为与抗PD-1检查点阻滞剂联合使用的协同抗肿瘤活性的证据[24]。

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血管内皮生长因子及受体相关单克隆抗体

临床前研究表明，如果没有持续促进新血管的生长，肿瘤的转移或生长就会受到阻碍。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（）均在肿瘤血管生成中起主要作用。 VEGF 家族由五种配体（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盘生长因子 (PIGF)）和三种受体酪氨酸激酶（-1、-2 和 ）组成 -3) 组成。 -2 表达仅限于脉管系统并在血管生成中起关键作用。 VEGF- 系统是癌症抗血管生成治疗的重要靶点 [25]。在胃癌的分子靶点中，靶向VEGF和的药物的治疗效果已经得到证实。

贝伐单抗胃癌试验是一项多国、随机、安慰剂对照试验，旨在评估将贝伐单抗加入卡培他滨和顺铂一线治疗晚期胃癌的效果。结果发现，实验组的总体缓解率、中位 OS、中位无进展生存期均高于对照组。 2008 年的一项预先计划的亚组分析显示，抗血管生成治疗的疗效存在地区差异，在北美和拉丁美洲，贝伐单抗的加入似乎对患者的生存有益（安慰剂化疗中位数 11.5 个月与 0.6.8 个月；HR 0.63；95 % CI 0.43 至 0.9<@4) 与亚洲患者相比（来自日本和韩国的 90% 似乎没有获益，HR 0.0. 97；95% CI，0.75 至 1.25)，欧洲中等结果(HR, 0.85; 95% CI, 0.63 to 1.1<@4))。在胃癌的一线治疗中，在化疗的基础上加用贝伐单抗，尽管总生存率没有达到其主要终点 0.87 , 可显着提高美国、欧洲等地区的无进展生存期和总缓解率 [26] ]。R 设计相似，一项针对中国晚期胃癌患者的随机、双盲、III 期临床研究, 在卡培他滨-顺铂中加入贝伐单抗不能改善预后。两组的 OS 无差异，两组的无进展生存期（PFS）相似[27]。

从以上两个类似的试验可以看出，贝伐单抗联合化疗药物的治疗效果存在明显的区域差异。韩国的一项研究评估了最初不可切除的局部晚期胃癌 (LAGC) 或主动脉旁淋巴结 (PAN) 转移性胃癌患者的多西他赛、卡培他滨和顺铂 (DXP) 联合贝伐单抗 (BEV) 诱导化疗，主要终点是R0（负切缘）切除率。 LAGC组14例，PAN组17例，共27例（87.1%）完成6个周期化疗后转手术。临床反应和 R0 切除率分别为 64.3%（95% CI，从 46.6 到 82.0）和 64.5%（LAGC 组，71），分别为 0.4%； PAN 组，58.8%）。中位随访 44.5 个月（范围 39.4 至 49.7 个月）后，中位无进展生存期和总生存期为 13.5%。 1 个月（95% CI，8.9-17.3) 和 38.6 个月（95% CI，22.0 至 55.1)）。用于 LAGC 或 PAN 转移性 GC 患者的 DXP+BEV 诱导化疗已显示具有令人鼓舞的 R0 切除率的抗肿瘤活性。28 可以进行此类试验以研究继续诱导化疗后进行转换手术的最佳策略，并确定该策略受益者最可能的结果。

雷莫芦单抗 ( ) 是一种 -2 拮抗剂，旨在评估在一线化疗中加入雷莫芦单抗是否可以改善 HER2 阴性转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的预后因素。一项双盲、随机、安慰剂对照的 III 期临床试验，对无进展生存期的初步分析具有统计学意义，但这一结果未在一项中央独立审查的无进展生存期敏感性分析中得到证实，也没有改善总体生存。因此，不推荐将雷莫芦单抗添加到顺铂和氟嘧啶化疗中作为该患者人群的一线治疗 [29]。在一项随机 III 期 试验和另一项 III 期 R 试验中，与安慰剂加紫杉醇相比，雷莫芦单抗加紫杉醇延长了 OS。因此，雷莫芦单抗和紫杉醇的双重治疗目前被认为是标准的二线治疗。一项 R 研究的亚组分析评估了雷莫芦单抗在接受曲妥珠单抗治疗的胃或胃食管结合部腺癌患者中的疗效和安全性。 组的总生存期（11.4 个月；95% CI：3.4-14.6) 与安慰剂相比 CI：7.0-17.9) 更长；风险比：0.68（0.33-1.41) ; P=0.30. 雷莫芦单抗联合组的观察 更长的无进展生存期，更高的客观反应。雷莫芦单抗联合紫杉醇在接受曲妥珠单抗治疗的亚组患者中显示出更好的疗效和可控的安全性[30]。

阿帕替尼是一种新型选择性-2酪氨酸激酶抑制剂，是中国第二个获批用于治疗晚期或转移性胃癌的抗血管生成药物[31]。一项前瞻性、多中心、观察性研究纳入的患者接受阿帕替尼单药治疗或阿帕替尼加化疗（ORR），一线治疗中阿帕替尼单药和联合治疗的客观缓解率（ORR）分别为9.09%和16.42%，疾病控制率（DCR）分别为 78.41% 和 89.29%。与单药治疗相比，接受联合治疗的患者中位无进展生存期（mPFS；6.18 vs. 3.52个月，P<0.05)和中位总生存期（mOS；8.72 vs. 5.92个月，P<0.05) 显着延长。在二线和三线治疗中，与单药治疗相比，联合治疗显示出更好的肿瘤反应和生存结果。趋势良好。对于所有患者，阿帕替尼联合紫杉醇导致更长的 mPFS（8.88 个月对 6.62 个月）与其他组合，在一线治疗中可能具有更好的生存获益[32]。一项招募了 337 名接受过全身化疗但仍有进展或复发的晚期胃癌患者，共有 62 名（18.4%）、102 名（30.3%） ) 和 173 名 (51.3%) 患者。) 接受一级、二级和三级或更高级别的阿帕替尼治疗，中位 OS 和 PFS 分别为 7.13 个月（95% CI，6.17-1.7 3) 和 4.20 个月(95% CI, 4.60-4.77)。3/4级治疗急症罕见e (<5%)，包括高血压 (6 .8%) 是唯一的 3/4 级不良反应 (AE)。研究发现，较低的日剂量（250 mg）阿帕替尼可达到更好的OS和PFS，同时对晚期胃癌患者表现出更好的安全性[33-37]。

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其他靶向治疗

c-MET 属于受体酪氨酸激酶亚家族，HGF 是唯一已知的 c-MET 高亲和力配体。活化的 c-MET 可以促进肿瘤细胞的生长、存活、迁移和侵袭，以及肿瘤血管生成 [35]。哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 是一种中枢调节激酶，被认为是胃癌 (GC) 的治疗靶点。抑制 mTOR 可抑制体外 GC 细胞增殖和动物模型中的肿瘤进展 [36]。其代表药物是一种全人源单克隆抗体，临床试验证实无一种可显着提高胃癌患者生存率[37-38]。

依维莫司 ( ) 是一种口服生物可利用的 mTOR 抑制剂，以高亲和力与其细胞内受体结合，并且在临床前和 I 期研究中显示出抗胃癌的抗肿瘤活性。尽管一项 II 期研究发现，依维莫司单药治疗在既往接受过治疗的晚期胃癌患者中产生了显着的疾病控制率 [39]。然而，在国际双盲III期研究和R III试验中，证实胃癌患者的预后和生存率无法改善[40]。

． 2是构成细胞间紧密连接的蛋白质2，在胃癌中高表达。 ( ) 是与-18.2 结合的嵌合单克隆抗体。在体外，细胞死亡由抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性介导。因此，它可以作为一种有效的靶向免疫治疗剂。 I期试验、“”、IIa期（MONO）研究和另一项IIb期（FAST）研究，均证实一线化疗联合治疗在. 2 阳性胃癌和 GEJ 腺癌在 PFS 和 OS 方面具有临床相关益处 [41]。药物相关的 II 期 ( ) 和 III 期 ( , ) 试验正在进行中。

NVP-是最近开发的PI3K和mTOR双重抑制剂，对多种类型的肿瘤均有良好的抑制作用。 NVP-单独或联合氟尿嘧啶（5-FU）治疗人胃癌MKN-45细胞或异种移植MKN-45细胞的裸鼠试验，NVP-和5-FU协同抑制MKN的生长-45 异种移植物。生长和诱导细胞凋亡。 NVP-增强了5-FU的抗肿瘤功效。因此，NVP-是增强胃癌化疗的有效药物[42]。 (nab)-紫杉醇单独或与纳米颗粒白蛋白联合在实验性胃癌中的作用表明，它可以通过抑制细胞增殖和调节 PI3K/mTOR 通路对胃癌发挥抗肿瘤作用并增强 nab-紫杉醇的作用。对于胃癌，这种方法可能成为一种有效的联合靶向治疗[43]。

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总结与展望

阿帕替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗等靶向治疗药物已通过大量II期和III期临床试验证明可以改善晚期。针对胃癌患者的生存和预后，DS-、NVP-等新药也在研发中，并在I期和II期临床试验中显示出较好的抗肿瘤作用（Tab.1) .现阶段也提倡靶向药物联合化疗药物治疗胃癌。如本文所述，多项II期和III期临床试验证实，联合治疗与胃癌患者相比，可显着改善胃癌患者的预后和生存期。单一的治疗方法，但由于联合治疗的疗效和安全性，需要更多的II期和III期临床试验来确认其整体效果。随着基因检测技术和药物研发行业的发展，靶向治疗有望成为胃癌的有效治疗方法。治疗。

参考文献

见《中国临床药理学与治疗学》