EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌东亚患者的随机开发

吉非替尼联合培美曲塞作为吉非替尼一线治疗东亚 EGFR 突变晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的随机 2 期试验（JMIT）

记者：吉林省肿瘤医院程颖教授

背景：表皮生长因子受体 (EGFR) 丁酸激酶抑制剂 (TKI)，如吉非替尼，是具有表皮生长因子受体激活突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌 (NS) 患者的中流砥柱。一线治疗。 Yano 等人在 2014 年发表的一项研究表明，与标准含铂化疗相比，EGFR TKI 治疗延长了患者的无进展生存期（PFS）（9.2~13.7 个月 vs. 4.6~5.4 个月）。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸抑制剂，已在晚期非鳞状非小细胞患者中显示出生存益处。临床和临床前研究均表明EGFR TKIs与培美曲塞具有协同作用。

目的：探讨在吉非替尼治疗中加用培美曲塞能否延长东亚地区携带 EGFR 突变的初治晚期非鳞状非小细胞肺癌 (NS) 患者的 PFS。

方法：JMIT 研究是一项针对东亚人群的随机、多中心、开放标签、平行对照 II 期研究。 2012年2月至2013年8月共纳入191例患者。纳入标准包括：年龄≥18岁，诊断为晚期（IV）或复发性非鳞状非小细胞肺癌，EGFR激活突变，东部肿瘤协作组体力状态（ECOG PS）≤1、既往未接受过全身化疗或免疫治疗或生物治疗。以 2:1 的比例，患者被随机分配到吉非替尼 (250 mg/d) + 培美曲塞 (500 mg/m2 q3w) 组 (G+P) 和吉非替尼 (250 mg/d) 单药组 (G)，两组均接受治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是与吉非替尼单药一线治疗相比，吉非替尼+培美曲塞能否延长EGFR突变患者的PFS期。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量（Qol）和安全性。

结果：最终，126例患者被纳入G+P组； G组65例。 55.0% 为外显子 19 缺失，39.3% 为外显子 21 突变，5.8% 为其他 EGFR 突变。两组的基线特征是平行的。 G+P 组 96.3% 和 92.9% 的患者分别接受了 G 和 P 的计划中位剂量，G 组 97.9%接受了计划的 G 的中位剂量。 G+P 的中位 PFS 时间为 15.8 个月，显着长于 G 组的 10.9 个月[风险比（HR )=0.68, 1-P=0.014, 2-P=0.029]。 OS 数据不成熟，将在研究结束时报告。 G+P 组 3-4 级药物相关不良事件 () 显着高于 G 组 (42.1%) (18.5%, P=0.@ >001）. G+P 组最常见的 TEAE 为腹泻（44.4%）、AST 升高（41.3%）、痤疮样皮疹和 ALT 升高（两组均为 38.1%)、腹泻 (47.7%)、痤疮样皮疹 (43.1%)、皮肤干燥 (35.4%) G.G+P组和G组TEAE相关治疗中止率分别为16.7%和9.2%；G+P组有2例患者死于TEAE。

结论：与吉非替尼一线单药治疗相比，吉非替尼联合培美曲塞可显着延长非鳞状东亚EGFR突变患者的PFS。一线吉非替尼联合培美曲塞具有可接受的安全性。两组多有1~2级毒性反应，G+P组3~4级TEAE发生率高于G组。

评语：台大医学院肿瘤研究所所长杨志新

对于EGFR基因突变的晚期肺癌患者，推荐的一线治疗为EGFR-TKI，如厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼。既往研究联合化疗和EGFR-TKI，结果显示患者的PFS和OS分期没有改善。在吉非替尼失败的 EGFR 突变患者中，与培美曲塞和顺铂相比，培美曲塞和顺铂联合吉非替尼也没有改善 PFS 或 PFS。操作系统带来好处。

本研究的主要终点是PFS，结果表明与单独使用吉非替尼相比，培美曲塞+吉非替尼确实可以延缓疾病进展的时间。但是，在设计的时候，统计检验的功效只设定在 70%，而且是单向分析，α 误差为 0.2。因此，本研究结果只能作为下一步III期研究的参考。

本研究结果具有以下两个特点：

①对大多数亚组有相同的影响，可能男性吸烟的影响不太明显。

②KM生存曲线直到9个月后才出现差异，因此联合和单独吉非替尼可能对同一亚组患者有效，但联合化疗可以延缓部分患者疾病恶化的发生。如果查看具有外显子 19 或 21 突变的患者的 KM 生存曲线，可以获得更大的启示。似乎有一些外显子 21 突变的患者对长期使用培美曲塞特别敏感。

综上所述，本研究结果为我们提供了一种治疗EGFR突变患者的新思路。