第一代EGFR-TKIs的耐药突变，大部分的逻辑是什么？

第一代EGFR-TKIs，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，主要利用ATP竞争性结合外显子19和外显子21的缺失突变来抑制点突变的EGFR，提高无进展生存期（PFS）第一代EGFR-TKI大约需要10个月。此外，第一代药物在脑转移病例中效果不佳。但最致命的是，大多数患者在用药后10-12个月内就会产生耐药性，其中60%是阳性突变。

第二代EGFR-TKI发展的逻辑是：如果药效更好，耐药性可能会出现得更晚，甚至不会出现。第二代EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼使用共价键不可逆地抑制EGFR，从而产生更强的抑制作用并提高PFS。但缺点是不可逆抑制，副作用较大。

第三代EGFR-TKI旨在解决第一代耐药和第二代副作用。阿斯利康（AZ）的奥希替尼（商品名：）是第一个针对 EGFR 突变的药物。抑制剂（二线治疗），也是EGFR基因突变（包括，19、21突变）的非小细胞肺癌的一线治疗，此外还有显着临床改善的脑转移瘤。奥希替尼耐药突变主要是MET扩增和EGFR突变（均占10%-20%）。

临床数据显示，奥希替尼二线治疗的中位PFS约为10个月，一线治疗的中位PFS为18.9个月。如果仅从加法来看，吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼一线治疗+奥希替尼二线治疗的PFS可以达到20个月以上，大于奥希替尼一线治疗的PFS。

如上所述，第一代EGFR-TKI在使用10-12个月后会面临耐药问题。但请注意，只有约 60% 的患者会出现 EGFR 阳性突变，只有这些患者才能继续使用奥希替尼来延长 PFS；剩下的 40% 的患者呢？

EGFR 旁路激活占阴性耐药的 20%（其他未研究的机制也占 20% 左右），主要是由于其他驱动基因的突变，如 HER2 扩增、MET 突变等。目前， MET等靶向药物的临床研究也很火爆，耐药突变阴性有望迎来新一轮拐点。

对于有多少对第一代EGFR-TKI耐药的患者可以继续使用奥希替尼，临床试验（奥希替尼III期临床试验的代号）也提供了一个科学数据：由于种种原因，第一个-一代药耐药后，只有46%的患者能够接受二线治疗，实际使用的也只有43%，也就是只有约25%的患者最终有机会使用奥希替尼进行二线治疗线处理。

另外，超过50%的EGFR阳性突变肺癌患者会发生脑转移，远高于没有EGFR突变的患者，第一代EGFR-TKI治疗效果不佳的脑转移瘤。来自奥希替尼III期临床试验的数据显示，脑转移患者化疗组的中位PFS为4.4个月，而奥希替尼组延长至8.5个月，且无脑转移。转移病人的效果几乎一样。

对于第三代药物的耐药性，第四代药物靶向的突变占比不到20%，远远不足以解决耐药性问题。

2021年10月18日，信达生物宣布PD-1+贝伐单抗+化疗治疗EGFR-TKI失败的III期临床试验达到该研究的主要终点（具体研究结果和数据尚未公布）已宣布）：

独立数据监测委员会 (iDMC) 的第一次中期分析表明，在意向治疗 (ITT) 人群中，基于盲法独立成像，PD-1）联合大舒通（贝伐单抗注射液）与化疗相比，PFS明显延长，具有临床意义，达到预设的优效性标准。

达博舒（信迪利单抗注射液）联合化疗对比化疗的数据尚不成熟，呈现出PFS获益的趋势。

本次III期临床试验的受试者被随机分为三组：

这种治疗有三个适应症：

1）一、二代EGFR TKI治疗进展并确认阴性受试者；

2）第三代EGFR TKI治疗取得进展的阳性受试者；

3） 以及在一线第三代 TKI 治疗中取得进展的受试者。

也就是说，无论第三代EGFR-TKI是二线还是一线治疗，信达PD-1+贝伐单抗+化疗都可以解决耐药问题。

EGFR突变表面上是一种疾病，但实际上是一大类突变的总称，其中约90%的EGFR突变为外显子19缺失突变（19-DEL）或外显子21突变（二十一-）。其余约10%为罕见突变，包括、外显子20插入突变等。19-DEL和21-各占EGFR突变的40-45%，但临床上EGFR靶向药物对21-患者的疗效19-Del 突变的肿瘤患者，包括奥希替尼，突变的肿瘤明显劣于。

该研究的目的是研究大剂量埃克替尼与常规剂量埃克替尼治疗 21 突变的安全性和有效性。在参加试验的 253 名患者中，21 名突变患者随机接受常规剂量埃克替尼（tid；-RD；86）或高剂量埃克替尼（tid；-HD；90），而 19-Del 患者仅接受常规剂量-剂量埃克替尼（tid；19-Del-RD；77）。

主要研究终点是独立审查委员会 (IRC) 评估的中位无进展生存期 (mPFS)。 -HD 组患者的 mPFS 与 19-Del-RD 组相似（分别为 12.9 个月和 12.5 个月），且显着长于 - RD 组（分别为 12.9 个月）。个月与 9.2 个月）。 -HD 组的客观缓解率 (ORR) 高于 -RD 组 (73% vs. 48%)、19-Del-RD 和 -RD 组 (75% vs. 48%)。大剂量埃克替尼可有效改善21突变患者的mPFS和ORR，耐受性良好。

研究数据

根据研究结果，吴一龙教授在《肺癌九大共识》报告中推荐埃克替尼作为外显子21突变的首选药物。奥希替尼耐药后仍可使用，而19外显子亚删除的首选推荐是奥希替尼。

总结：

1）如果是21外显子突变，根据研究，第一代EGFR-TKI埃克替尼是治疗的首选；

2）外显子缺失突变19和脑转移患者首选第三代EGFR-TKI奥希替尼；

3）罕见突变等可考虑为二代EGFR-TKI；

4）一代TKI耐药不一定要连续使用三代（如果不是T90M阳性的话）。可用的药物。

附：关于价格

从2021年3月起，一线、二线三代EGFR-TKI奥希替尼纳入医保，年治疗费用5万-6万，与一线EGFR基本持平-TKI 埃克替尼在专利期内。吉非替尼等已过专利期并参与集中采购的第一代药物年治疗费用为-。

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