晚期复发的非鳞非小细胞肺癌I/II期

贝伐单抗通过抑制VEGF增强特罗凯抗非小细胞肺癌活性

在过去的十年中，多种小分子抑制剂和单克隆抗体已被批准用于治疗肿瘤。肺癌是全球肿瘤相关死亡的第一大原因，非小细胞肺癌占患者的 75%。目前，EGFR抑制剂特罗凯、易瑞沙、康美纳和VEGF单克隆抗体阿瓦斯汀用于晚期非小细胞肺癌的治疗。

最近，联合治疗越来越受到关注，因为联合治疗可以通过多靶点抑制降低靶向药物的耐药性，提高疗效。在分子水平上，厄洛替尼和贝伐单抗作用于不同的通路（EGFR 和 VEGF），两者并行工作以抑制下游信号传导。一项晚期复发性非鳞状非小细胞肺癌I/II期临床研究表明，厄洛替尼联合贝伐单抗比贝伐单抗联合化疗或单药化疗的OS更长。然而，一项 III 期临床试验表明，贝伐单抗联合厄洛替尼仅能改善晚期复发转移性非小细胞肺癌患者的 PFS。具体原因不明。

由于 VEGF 通路的过度激活是对 EGFR 抑制剂产生耐药性的原因，因此对这两种通路的双重抑制可能会通过作用于 VEGF 来逆转耐药性。在本研究中，我们假设贝伐单抗可能影响厄洛替尼的抗肿瘤活性，厄洛替尼的瘤内浓度取决于 细胞中 VEGF 的表达水平。因此，我们研究了贝伐单抗的疗效与非小细胞肺癌中VEGF表达水平的关系。

首先，我们在体外细胞实验中发现，与单独使用厄洛替尼相比，贝伐单抗联合厄洛替尼并没有增加抑制作用。这一结果与之前的研究一致，可能是因为它仅在血管内皮上表达。我们创建了一个厄洛替尼耐药的非小细胞肺癌实体瘤模型来研究贝伐单抗组合对肿瘤内厄洛替尼浓度的影响。我们发现贝伐单抗联合治疗对 VEGF 高表达的肿瘤有很强的抑制作用。这些结果表明，EGFR和VEGF途径的双重抑制作用取决于耐药细胞中VEGF的表达水平。我们发现贝伐单抗联合厄洛替尼增加了厄洛替尼在肿瘤组织中的药物含量。

VEGF在血管生成过程中起重要作用，是肿瘤内皮细胞存活的重要因素。然而，VEGF在不同类型肿瘤中的表达水平不同。贝伐单抗可降低 VEGF 水平以抑制血管生成，使肿瘤血管正常化，增加肿瘤对放疗和化疗的敏感性，改善肿瘤氧合，降低间质液压力，恢复药物进入肿瘤细胞。此外，EGFR在调节细胞增殖、存活和分化方面起着关键作用，而贝伐单抗可以使部分肿瘤血管正常化并引起肿瘤细胞增殖，可以增强肿瘤细胞对EGFR靶向药物的敏感性（贝瓦唱白脸） ，厄洛替尼唱红脸）。贝伐单抗增加瘤内厄洛替尼浓度。

讨论：

到目前为止，EGFR野生型非小细胞肺癌患者的二线或三线治疗是单独使用EGFR抑制剂还是与其他药物联合使用仍存在争议。虽然细胞毒化疗药物仍然是晚期非小细胞肺癌的基础治疗，但EGFR抑制剂和VEGF抑制剂也很有前景。双抑制剂联合治疗的作用机制仍有待研究。