结合型紫杉醇在妇瘤领域的研究进展浙江大学附属杭州市第一人民医院

白蛋白紫杉醇在妇科肿瘤领域的研究进展 癌症领域的研究进展 白蛋白紫杉醇在宫颈癌领域的研究进展 白蛋白紫杉醇的作用机制及紫杉类药物对宫颈癌的影响紫杉烷类药物和溶剂的处理 紫杉醇类药物促进微管蛋白聚合并抑制解聚，从而抑制肿瘤细胞生长。广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌等。循环胶束会将紫杉醇捕获在血浆中；导致非线性药代动力学，使得紫杉醇的抗肿瘤活性不依赖于剂量。等。艾杰。 2008；6:3– 等。视药。 2008;5: 205–219 对照血浆 + 溶剂型紫杉醇纳米白蛋白 紫杉醇在体内以白蛋白的形式与紫杉醇结合（约 95%） 以蓖麻油的形式在体内运输溶剂型紫杉醇形式的胶束和是分布在体内的白蛋白紫杉醇白蛋白结合微粒紫杉醇蓖麻油溶剂胶束。传统溶剂型紫杉醇注射后，游离紫杉醇约为 2%，剩余紫杉醇主要被困在限制药物生物利用度的蓖麻油胶束中 8,9 分解成小的白蛋白-紫杉醇复合物 白蛋白进入血液 白蛋白-紫杉醇平均值直径 紫杉醇白蛋白-紫杉醇复合蛋白 肿瘤细胞 白蛋白载体——主动转运到肿瘤细胞 白蛋白受体（gp60等） 肿瘤血管内皮细胞中的小窝蛋白和小窝小泡由白蛋白通过内吞作用转运。在白蛋白之后，紫杉醇与蛋白质结合并聚集在一起。肿瘤间质紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡，即富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，也称为骨粘连蛋白或BM40，是一种与细胞外基质中的蛋白质相互作用的糖蛋白 1 与正常组织相比存在于许多肿瘤类型中不同的过度表达紫杉烷类药物 主要区别总结 药物种类 传统紫杉醇 多西紫杉醇 紫杉醇脂质体 白蛋白结合型紫杉醇 白蛋白结合型比较优势 主要辅料 蓖麻油、乙醇、吐温80、乙醇、卵磷脂、胆固醇、人血白蛋白白蛋白用作载体。亲和力最高的粒径是微米、微米、微米和纳米。推荐剂量为135-//-//m2，增加输液时间。 5h输注时间缩短至0.5h载体GS/NSGS/每瓶仅需20ml NS，无需GS，因此高血糖患者无需增加胰岛素辅助治疗来预处理地塞米松、苯海拉明、西咪替丁地塞米松 地塞米松、苯海拉明、西咪替丁均正常 无需预处理 无需激素，更适合糖尿病患者或睡眠不好的患者白蛋白载体特异性靶向浓度 独特特异性靶向浓度（特异性结合肿瘤细胞表面蛋白） 溶剂特异性不良反应 过敏反应、神经轴索变性、脱髓鞘反应 鞘液潴留---摘要 nab- 的作用机制和紫杉烷类与nab-在卵巢癌领域的比较 nab-pac领域的研究进展利他赛在宫颈癌领域 卵巢癌指南 卵巢癌指南 2019 NCCN 临床实践指南 推荐：复发性卵巢癌临床实践的治疗选择 南方推荐：复发性卵巢癌的治疗方案 铂敏感复发性卵巢癌推荐：白蛋白结合型紫杉醇单药治疗（第四版）推荐：复发性上皮性卵巢癌二线化疗方案铂类敏感复发性卵巢癌首选化疗方案：白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂中国实用妇产科学杂志，2018年7月，第1期。 34、第7期卵巢癌针对不同复发类型的患者，临床化疗方案针对复发性卵巢癌的细分患者。如何制定化疗策略？铂敏感型卵巢癌铂类耐药患者 2009-2010 nab- 单药治疗 nab- + 卡铂联合治疗 nab- 在铂敏感复发性卵巢癌中的研究进展 卵巢癌白蛋白 结合型紫杉醇治疗铂敏感型复发性卵巢癌的评价卵巢癌：II 期临床研究 MG，et al.J Clin。 2009;27(9):1426-31.卵巢癌卵巢癌白蛋白联合紫杉醇单药治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的II期临床研究纳入标准治疗方案的评价指标n=47平均年龄：65.5（≥18 岁） 组织学或细胞学诊断：卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌 IIIC 或 IV 期患者：76% 接受基于铂类的化疗，无化疗间隔 > 6 个月 CA-125 >70 U/mL 无可测量病灶时，ECOG 评分：0 -2 nab-/m2，第 1 天每 3 周重复一次，共 6 个周期 注：患者可能在治疗后接受 2 个额外周期的治疗达到完全缓解，根据研究者的判断，最多 8 个治疗周期 终点：治疗反应 次要终点：PFS、OS、生活质量、安全性和毒性 MG 等，J Clin. 2009；27（ 9):1426-31.卵巢癌白蛋白联合的疗效axel治疗铂敏感复发性卵巢癌患者：总有效率为64%。根据/CA-125标准评估总有效率（n=44）64%CA-125标准：CR：与基线相比，CA-125表达恢复正常超过28天 PR：与基线相比，CA-125 表达持续下降超过 50% SD：与基线相比，CA-125 表达增加少于 50%，持续超过 28 天（无临床可测量病变） PD：CA-125 表达增加超过与治疗期间的最低值相比，50% 或出现新的可测量病灶。经过 18 个月的随访，患者人数为 40 例，死亡 7 例（疾病进展），因此，中位 PFS 没有中位 OS 为 8.@ >5 个月 MG, et al.J Clin. 2009;27(9):1426-31.卵巢癌白蛋白结合紫杉醇单药治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的安全性：发病率因药物毒性而停药的比例仅为4% 停药原因分析(%) 主要毒性：血液学y（23.9% 的患者发生）3/4 级中性粒细胞减少症），较少的 3/4 级非血液学反应； 3 级周围神经病变 8.@>7% MG，et al.J Clin。 2009;27(9):1426-31.卵巢癌白蛋白结合紫杉醇联合卡铂治疗铂敏感复发性卵巢癌或原发性腹膜癌卵巢癌非随机II期临床研究BB, et al. of .2010;28 (15) :supp(1676-1680). 卵巢癌白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗铂类药物的评价敏感和复发性卵巢癌患者用于评价铂敏感复发性卵巢癌或原发性腹膜癌患者的抗肿瘤活性评价指标 m2?d1, 8, 15 每 28 天一次；卡铂 AUC 5 IV, d1.患者治疗至少 6 个周期 n=40 平均年龄：62 岁（43-81 岁） 诊断：卵巢癌 IIIC ：28 例，IIB/IIIB 或 IIC 期：9 例；IV 期：3 例可测量疾病均接受紫杉烷/铂化疗中位无铂化疗间隔：13 个月 88% 患者的 ECOG 评分： 0分 随访时间：3个月～2年 客观缓解率（ORR） 入组40例，完成2年随访11例，死亡15例；随访13例，治疗2年以上1例。

BB 等人。 .2010;28 (15) :supp(1676-1680).卵巢癌白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗铂敏感复发性卵巢癌患者疗效：总有效率： 79%，疾病控制率高达97%，白蛋白结合型紫杉醇+卡铂的抗肿瘤疗效百分比（%）BB, et al. of .2010;28 (15) :supp( 1676 -1680). 卵巢癌白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗对铂类敏感的复发性卵巢癌患者：PFS：13 个月；OS：白蛋白结合型紫杉醇+卡铂的 30 个月生存获益中位时间(月) BB, et al. of .2010;28 (15) :supp(1676-1680). 卵巢癌白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗铂敏感复发患者 安全性和耐受性 BB , et al. of .2010;28 (15) :supp(1676-1680)。针对不同复发类型的患者，临床化疗方案针对复发性卵巢癌的细分患者，如何制定化疗策略？白蛋白结合型紫杉醇治疗铂类耐药及复发性卵巢癌对铂类敏感型卵巢癌患者的研究进展 2013-2011 白蛋白结合型紫杉醇+贝伐单抗白蛋白结合型紫杉醇的联合治疗 紫杉醇单药治疗方案 nab-P：nab-紫杉醇单药治疗铂类耐药、复发或难治性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的 nab-紫杉醇卵巢癌 RL 等人的 II 期临床研究。 . 2011;122(1):111-5.卵巢癌 卵巢癌 Nab-紫杉醇单药治疗铂类耐药复发或难治性卵巢癌 研究设计：一项评估指标治疗方案的开放标签、II 期临床研究纳入标准 主要终点：ORR 次要终点：不良事件 /m2, d1、8、15，每 28 天重复一次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

n=51，其中 47 人可评估复发或难治性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，铂类和紫杉烷类耐药*，从未因复发接受过妇科肿瘤组 (GOC) 体能状态 (PS) 评分≤2 铂类和紫杉烷类耐药*：一线化疗后疾病持续或进展（n=5） 或治疗结束后 6 个月内复发（n=42） RL 等。 2011;122(1):111-5.Nab-紫杉醇单药治疗铂类耐药/难治性复发性卵巢癌患者：ORR 为 23 % 总体 ORR (n=47） ORR 分层基于无时间间隔 (n=47） 23% RL, et al. . 2011;122(1):111- 5.卵巢癌白蛋白结合型紫杉醇单药治疗铂类患者- 耐药/难治性复发性卵巢癌：显着的生存获益，安全和耐受 中位总生存期：17.4 个月 中位无进展生存期：4.5 个月，无 4 级不良事件和 3 级不良事件rse事件包括中性粒细胞减少（6例）、贫血（3例）、胃肠道毒性（2例）、代谢毒性（2例）、疼痛（2例）、白细胞减少（1例） RL等。 . 2011;122(1):111-5.卵巢癌卵巢癌白蛋白结合紫杉醇联合贝伐单抗治疗铂类耐药复发性上皮性卵巢癌和原发性腹膜癌TD的II期临床研究等。 2013;128(2):221-8.@ >nab-紫杉醇联合贝伐单抗治疗铂类耐药复发性卵巢癌 一项评估指标治疗方案纳入的多中心、开放标签、单臂、II 期临床研究标准 n=48 平均年龄：62 岁 铂类药物治疗 6 个月内原发性卵巢上皮癌和腹膜癌复发或进展：CT 或 MRI 检查：至少 1 个病灶≥1 cm；未照射；ECOG 评分：0 -1；白蛋白结合型紫杉醇（/m2，在第 1、8、15 和 28 天重复）+ 贝伐单抗（10mg/kg，d1、15） 每 28 天为一个周期；第一个注射白蛋白结合型紫杉醇/m2，静脉输注，在发生毒性反应时，将剂量减至 80 mg/m2 或 65 mg/m2。 的初始剂量为10mg/kg，首次连续静脉滴注，后续治疗滴注；如果患者有不良事件史，可预先给予 H1/H2 阻滞剂或地塞米松 主要终点：总体反应率 (ORR) 6 个月内无疾病进展 次要终点：毒性 TD 等。 . 2013;128(2) :221-8.@>卵巢癌卵巢癌白蛋白结合紫杉醇联合贝类治疗铂类耐药复发性卵巢癌：50%白蛋白结合型紫杉醇+贝伐单抗抗肿瘤疗效的总体反应率n=48% (%) TD, et al. 2013;128(2):221-8.@>卵巢癌白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐单抗治疗铂类耐药复发性卵巢癌：PFS 8.08 个月，OS 为 17.15 个月 OS：17.15 个月 PFS：8.@>08 个月 6 个月无疾病进展率：62.5 % TD, et al. 2013;128(2):221-8.@>卵巢癌白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐单抗治疗铂类耐药复发性卵巢癌3/4级不良发生率事件 n=48% (%) TD, et al. 2013;128(2):221-8.@>卵巢癌总结 卵巢癌的流行病学数据表明，卵巢癌的发病率持续上升，复发率高，死亡率高；经NCCN指南推荐及相关临床研究证实，白蛋白结合型紫杉醇单药或联合方案治疗复发性卵巢癌患者可带来临床获益：铂类敏感复发患者：白蛋白结合型紫杉醇单药（/m2 , d1);白蛋白结合型紫杉醇 (/m2, d1, 8, 15) 联合卡铂方案；铂类耐药复发患者：白蛋白结合型紫杉醇（/m2, d1, 8, 15）；白蛋白结合型紫杉醇 (/m2, d1, 8, 15) 联合贝伐单抗。

摘要 nab- 的作用机制及紫杉烷类与nab- 在卵巢癌领域的比较 nab- 在宫颈癌领域的研究进展 宫颈癌指南推荐宫颈癌宫颈癌 2019 NCCN 临床实践指南建议：宫颈癌复发性宫颈癌患者的治疗选择二线建议：白蛋白结合紫杉醇单药3.2019, 12/17/18 ? 2018 年？ （NCCN？）。宫颈癌 2 Nab-紫杉醇联合奈达铂； Nab-紫杉醇联合卡铂； Nab-紫杉醇单药治疗 Nab-紫杉醇单药治疗；白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐单抗治疗宫颈癌白蛋白结合型紫杉醇的研究进展Nab-紫杉醇治疗复发或持续晚期宫颈癌：II 期临床研究。 2012； 127(3): 451–455.宫颈癌白蛋白结合紫杉醇单药一线治疗复发或持续晚期宫颈癌Ⅱ期临床研究评价指标为包括在标准治疗方案中 n=37 由组织或病理证实的持续性或复发性宫颈鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌用至少 1 种化疗药物治疗；紫杉烷初治 GOG 评分：0-2 白蛋白结合型紫杉醇：/m2，开第 1、8 和 15 天，每 4 周重复一次。主要终点：ORR。次要终点：不良反应的发生率和严重程度、PFS、OS。

。 2012； 127(3): 451–455.白蛋白结合型紫杉醇单药治疗复发或持续进展的晚期宫颈癌的疗效和安全性以及宫颈癌的中位总生存期：9.4 个月百分比（ %) 中位 PFS：5 个月 3/4 级不良事件发生率：仅 5.7% 的患者发生 4 级中性粒细胞减少症；2.9% 的患者出现 3 级神经毒性，且无治疗相关2012；127(3): 451–455.宫颈癌 nab- 单独或联合贝伐单抗治疗复发性宫颈癌：可行性研究 et al. and (2016) 3:4 评价白蛋白结合型紫杉醇单独或联合贝伐单抗治疗宫颈癌复发性宫颈癌）标准治疗方案中包含的指标 n=12 组织学或病理学证实的复发性宫颈癌患者，这些患者既往铂加化疗失败紫杉烷或铂加拓扑替康白蛋白结合型紫杉醇：60-/m2，d1，8，15，与贝伐单抗联合使用，每 4 周在 7 名患者中重复一次 主要终点：PFS 次要终点：剂量减少完成周期 不良事件...等。 (2016) 3:4 单独或联合贝伐单抗治疗复发性宫颈癌的宫颈癌疗效和安全时间/月 无4/5级不良事件，唯一3级不良事件为贫血。

等。 (2016) 3:4 宫颈癌白蛋白结合紫杉醇联合奈达铂治疗晚期、复发性或转移性宫颈癌：II 期临床研究 Li Y et al. . 2017 Feb 1;123(3)@ >:420-425.宫颈癌白蛋白结合紫杉醇联合奈达铂治疗晚期、复发或转移性宫颈癌单中心、前瞻性、开放标签II期临床试验标准治疗方案评价指标n =27 纳入研究，其中宫颈鳞状细胞癌 25 例 92.6% 晚期（IVB 期患者 5 例；复发或转移性宫颈癌患者 22 例） .8 例接受化疗>12 个月；10 名患者接受≤12 个月，9 名患者未接受化疗。白蛋白紫杉醇：/m2，奈达铂 80mg/m2，d1，每 3 周重复一次 主要主要终点：ORR 次要终点：PFS、OS , 安全 Li Y et al. . 2017 Feb 1;123(3):420-425. can cer nab- 联合萘 达铂治疗晚期、复发性或转移性宫颈癌的疗效和安全性 ORR：50% 3/4级不良反应：血小板减少和贫血的发生率分别为7.4%和18. @>5%；疲劳发生率3.7%；中性粒细胞减少症发生率33.3%，发热1例（3.7%）； 1例疼痛（3.7%）。

李毅等人。 . 2017 Feb 1;123(3):420-425.宫颈癌白蛋白结合紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂治疗转移性宫颈癌癌症临床研究等。 () 2017, 7:5. 宫颈癌 nab- 联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂治疗转移性宫颈癌 nab- + 白蛋白 , i.v. d1, d8, d15,初始剂量/m2 卡铂，静脉注射，第 1 天，第 8 天，第 15 天，28 天为一个周期的研究终点 实验组中符合纳入标准但不符合转移性宫颈癌患者排除标准的患者。n=76 主要终点: 客观缓解率 (ORR) 安全性和耐受性 次要终点：肿瘤缓解时间 (TTP) 生存药代动力学 溶剂型紫杉醇 + 卡铂 溶剂型紫杉醇，静脉注射 d1、d8、d15、卡铂、静脉注射 d1、d8、d15 , 28 天周期对照组等。 () 2017, 7: 5.宫颈癌白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂治疗转移性宫颈癌疗效p=0.118p=0.001p=< @0.-P：白蛋白结合型紫杉醇 TTP：肿瘤进展时间等。 () 2017, 7: 5.宫颈癌白蛋白结合紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂治疗转移性宫颈癌的安全性另外，两组血液学毒性发生率基本相同，约为 15%。

等。 () 2017, 7:5.宫颈癌流行病学资料显示宫颈癌发病率高、死亡率高； Nab-紫杉醇单药或联合方案可为晚期或复发/转移性宫颈癌患者的二线治疗带来临床获益；晚期或转移/复发患者：白蛋白紫杉醇单药（/m2, d1, 8, 15）；白紫（/m2，d1）与尼达铂合用； nab-紫杉醇联合贝伐单抗方案（60-/m2, d1, 8, 15）；转移患者：nab结合型紫杉醇（初始剂量/m2,d1,8,15）联合卡铂。宫颈癌汇总流行病学资料显示妇科肿瘤发病率高，复发率高，死亡率高，最新版NCCN指南推荐白蛋白结合紫杉醇单独或联合铂类药物可用于卵巢癌和宫颈癌的治疗，并已被多项临床研究证实可带来临床获益和被助溶剂对化疗的主要作用包括：1.降低化疗的疗效，因为溶剂在血液中形成的胶束包裹着紫杉醇，从而改变了紫杉醇的生物利用度，使其表现出非药代动力学性能，胶束也会包裹合并，影响并用药物的生物利用度，从而影响疗效；2.毒性增加，所以本身会引起严重的过敏反应和骨髓抑制。此外，有证据表明 CrEL 可引起神经轴索变性和脱髓鞘反应，这需要在化疗前进行激素预处理以避免严重的过敏反应和治疗过程中需要或增加生长因子支持，此外，这种溶剂延长了紫杉醇的持续时间神经病变并导致患者体液潴留； 3.溶剂给药物使用带来不便。传统的预处理增加了医生和患者的治疗时间。此外，由于溶剂可以滤除普通输液器的增塑剂，因此需要特殊的输液器。

从生物学模型可以看出，由于传统紫杉醇的游离浓度为2%，而白蛋白紫杉醇的游离浓度为5%，而传统紫杉醇受溶剂的限制，紫杉醇被困在蓖麻油胶束中，难以释放，导致生物利用率下降。然而，由于人白蛋白载体的独特作用，白蛋白结合型紫杉醇可以靶向并富集在肿瘤组织中。下图用于介绍nab-的转运过程。城墙白蛋白带着一个令牌护送紫杉醇通过，另一个令牌敲响了肿瘤细胞的门。这也是一种优于脂质体的机制。白蛋白被主动转运和主动靶向，而脂质体被被动靶向。使用独特的纳米技术将疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂，白蛋白结合紫杉醇进入血液并分解成 30 纳米白蛋白-紫杉醇结合寡聚物。经内吞转运后与肿瘤细胞蛋白结合，进入肿瘤细胞，释放紫杉醇，抑制肿瘤细胞有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡。由于 nab- 与肿瘤表面蛋白质的主动结合，nab- 具有肿瘤靶向特性并在肿瘤组织中富集。在复发性卵巢癌的治疗方案中，推荐使用白紫单药。白紫联合卡铂用于铂敏感复发。同样， (, ) 是一种重组人源化单克隆抗体。它是美国第一个获批的抑制肿瘤血管生成的药物。