2020年01月确诊肺腺癌，因为肾上腺转移无法手术

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近日，一位52岁的晚期肺腺癌患者在会诊平台上问了这样一个问题：2020年1月确诊为肺腺癌，因为肾上腺转移无法手术。考虑到第三代靶向药效果好，他直接用了。奥希替尼，现2岁，复查CT发现肝脏多处转移。

在这种情况下，我接下来应该怎么做？如何选择药物？

奥希替尼的问世为延长EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期带来了更多可能。很多患者服用奥希替尼是为了肿瘤长期生存，生活质量非常高，甚至有5年以上没有耐药的病例。

2019年8月31日，国家药监局批准奥希替尼（）用于一线治疗EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌，这是一个重大利好消息。

研究表明，一线使用奥希替尼治疗EGFR阳性肺癌，耐药后联合放化疗，中位总生存期为41.4个月，达到国内第一代目标。药量的2倍。

除了高兴之余，我们也在思考：作为第三代EGFR-TKI，一旦奥希替尼一线治疗后出现耐药，接下来的治疗应该如何进行？

要想解决奥希替尼一线治疗后的耐药问题，首先要知道奥希替尼耐药的原因。

研究揭示，奥希替尼的一线耐药机制分为EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药，分别以获得性EGFR突变（如突变）和MET扩增为代表。其他耐药机制包括组织学转化和其他替代融合。

获得性EGFR突变

EGFR 的获得性突变很常见。对于单突变（即无突变），可以重新选择新一代靶向药物。

对于反式突变，通常选择第一代靶向药物联合奥希替尼。

可以选择 用于顺式突变。 于 2017 年 4 月获得 FDA 批准用于克唑替尼耐药或不耐受的患者。在临床试验中，奥希替尼靶向作用对部分耐药后突变患者也有效。

已经针对这种突变开发了多种治疗方法。在 21 名 EGFR 患者的 I 期研究中，7 名患者对 EGFR/MET 特异性双抗体 JNJ 治疗敏感。在另一项I期研究中，EGFR-TKI联合治疗4例阳性患者，其中2例对治疗敏感。

MET扩增

MET扩增是奥希替尼耐药最常见的原因，约占20%，MET扩增的靶点药物也很多，如克唑替尼、卡博替尼（）、萨沃卡马替尼、卡马替尼、替泊替尼等。

2020 年 5 月 6 日，美国 FDA 批准卡马替尼用于治疗 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌。对于MET扩增，卡马替尼联合吉非替尼也显示出一定的疗效。

一项《特泊替尼联合EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性患者EGFR-TKI治疗后获得性耐药并表现为MET过表达或MET扩增》的研究结果显示，特泊替尼中位OS为17.3个月联合组和11.7个月化疗组，有统计学差异。结果表明对EGFR耐药后MET扩增有较好的疗效。

转化为小细胞肺癌

部分非小细胞肺癌患者对第三代奥希替尼治疗耐药后会发生细胞转化，从非小细胞肺癌转变为恶性程度更高的小细胞肺癌。此时需要遵循小细胞肺癌的治疗方案，包括全身化疗和联合免疫治疗。

HER2扩增，BRAF突变

极少数患者有HER2扩增和BRAF突变，针对此类突变也有相应的靶向药物。国产吡咯替尼可考虑HER2突变，2022年NCCN肺癌指南中增加了T-DM1和T-DXd两种抗体药物偶联（ADC）治疗建议。 BRAF突变可以考虑曲美替尼和达拉非尼。

可见，第三代奥希替尼耐药后的突变基因更为复杂。一般建议患者重新采样或抽血进行基因检测，并有针对性地进行靶向治疗。

如果没有敏感的基因靶点，可以考虑化疗联合抗血管生成药物贝伐单抗。还可以根据PD-L1的表达情况选择化疗联合免疫治疗。体质差者可单药口服安罗替尼。

关于作者

胡洋

上海肺科医院

呼吸与危重症医学科副主任医师

简介：中国康复学会呼吸疾病分会科普协作组成员，中国医师协会抗疫科普小组专家组成员，今日头条防疫专家专家组，字节跳动专家顾问组成员。