基因药物汇：非小细胞肺癌患者的挽救性治疗

复发、耐药性和疾病进展是癌症患者在治疗期间最不想遇到的事情。

基因医学今天与您分享一名 49 岁患者的病例。 4年多的治疗过程中，患者反复出现复发和耐药，也经历了前后共3种交叉适应症药物的抢救治疗。在最危急的情况下，患者必须签署知情同意书，才能使用未经临床批准联合使用的抢救治疗方案。这些计划还为患者“恢复”了总共 54 个月的生命……

7 次加重，3 种交叉适应症药物，终于挽救了四年半的生命！

患者于2013年6月被诊断为IV期非小细胞肺癌（），当时检测显示EGFR外显子19缺失()突变，因此患者接受了厄洛替尼治疗。

但疗效并不理想。仅1个月后，患者病情继续恶化，右下叶及锁骨上淋巴结病灶继续增大。患者改变方案，开始使用顺铂+培美曲塞，共6个周期的贝伐单抗治疗后达到部分缓解，然后继续接受5个周期的培美曲塞+贝伐单抗维持治疗。

2014年5月，患者病情急剧恶化，出现颈部肿胀、上肢水肿、呼吸困难、吞咽困难。 PS评分达到4分，食道因挤压而变窄。影像学检查发现新的双肺结节和锁骨上淋巴结肿大，血氧饱和度下降到 70% ～ 85%。此时活检提示患者存在MET过表达（IHC3+），二代测序证实EGFR突变并存。

那些年，几个c-MET抑制剂还没有上市，只有少数多靶点药物可以临床用于MET异常患者，包括那些已经被批准用于晚期治疗的药物。 ALK 阳性的非小细胞。细胞肺癌ALK/ROS1/MET多靶点抑制剂克唑替尼。

一些临床试验提示克唑替尼可能对MET扩增的非小细胞肺癌患者有一定的治疗作用，因此医生将治疗方案修改为EGFR抑制剂吉非替尼和ALK/ROS1/MET抑制剂的联合方案克唑替尼。当时，这是一种交叉适应症药物的尝试。

服药第5天，患者症状开始缓解，血氧饱和度升至85%~95%，可脱离呼吸机独立呼吸。治疗第16天，CT检查显示患者病灶基本消失。

2015年3月，患者病情再次进展。患者首次接受脑转移灶放疗； 2015年5月，患者开始接受卡铂+紫杉醇+西妥昔单抗联合方案，持续2个周期，因4级骨髓抑制严重不良反应停用。

此时患者病情非常糟糕，有呼吸困难、胸痛，PS评分3分。考虑到之前的获益，患者本次仍使用吉非替尼+克唑替尼方案，治疗3个月后，病情稳定，呼吸有所改善，但胸痛仍持续。

2015 年 11 月，影像学研究显示患者肺部出现新病变和新肝转移灶。基因检测仍提示 EGFR 和 MET 扩增，因此医生增加了克唑替尼的剂量（从 250 毫克每天一次到 250 毫克每天两次）。治疗第16天，病灶明显缩小。

2016年2月，患者病情再次进展，出现进行性呼吸困难、咳嗽、左肢水肿、胸痛、左侧乳房压痛、多发胸壁/肺结节。左乳病变活检分析显示获得性MET突变和高PD-L1表达(%)。

当时的人体研究结果并不完美，但体外研究表明MET突变可能是对MET抑制剂的耐药突变，患者对克唑替尼（用作MET抑制剂时）产生了耐药性。结合患者的检测结果和派姆单抗在当时PD-L1高表达患者中的数据，医生决定采用新的方案作为她的抢救治疗。

患者开始接受吉非替尼 + 卡博替尼 + 派姆单抗的方案。其中，卡博替尼也是多靶点药物（c-MET/~3/ROS1/RET/AXL/NTRK/KIT），其中包括c-MET。

幸运的是，在1个月的治疗中，患者胸壁和左乳的肿瘤迅速消退，呼吸困难明显改善，影像学反应非常明显。缓解期共持续了 13 个月。

交叉适应症方案，为患者重获13个月时间！

2017年4月，患者左侧竖脊肌和腹后壁出现新的转移性病灶，医生在原方案基础上加用贝伐单抗。但不幸的是，到了10月份，患者的病情再次迅速恶化，尤其是脑转移症状最为严重，开始出现认知缺陷和脑电图异常。

影像学还发现患者胸腔积液和肝脏出现新病变。此时患者停用贝伐单抗和派姆单抗，活检仍显示EGFR突变TP53 c.376-1G>A点突变和MET突变。

患者选择继续吉非替尼+卡博替尼方案，但疗效不理想。 2个月后，患者死于多器官衰竭。

自2013年确诊以来，患者总生存期为54个月。

案例研究

根据本文主持人对病例的分析，根据患者的整个治疗经历，可能同时存在以下三种状态：

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在初步诊断时，EGFR突变和PD-L1高表达并存。

在初诊时检测出患者有EGFR突变，加之后来检测到PD-L1高表达，患者很可能处于EGFR和PD-L1高表达并存的状态。

在这种情况下我应该选择什么选项？对于EGFR敏感突变，第一代EGFR抑制剂是当时患者的首选方案；对于高PD-L1表达，患者有机会选择PD-1抑制剂（如或）。

但是当两者都存在时，结果就不同了。

的 II-001 期试验最初预计将招募 25 名 EGFR 突变 患者。随着试验的进行，11 名患者首先入组。其中，82%的患者未接受治疗，64%的患者有EGFR敏感突变（包括外显子19缺失、外显子21突变等），73%的患者PD-L1强阳性表达（TPS≥50% )。

新疗法和高 PD-L1 表达水平。通常，这些患者应该属于对免疫治疗反应良好的患者。研究人员的期望也不是特别离谱，他们希望的响应率为 26%。

但实际效果是，11名患者中只有1名对治疗有反应，缓解率仅为9%；重新检查基因测试，研究人员惊讶地发现，这位对 有反应的患者的入组前测试结果是错误的——他实际上根本没有 EGFR 突变！

事实上，EGFR突变患者对派姆单抗的反应率为0！

除了疗效不理想外，PD-1抑制剂治疗EGFR突变患者的副作用也很严重。

46% 的患者经历了与治疗相关的不良事件（也称为副作用）。在研究的 6 个月内，2 名患者因严重的免疫相关不良事件而死亡。其中一名患者死于极严重的免疫相关性肺炎（5级），该患者EGFR外显子19缺失，治疗期间出现腹泻（2级），治疗时间仅1.@ >4个月。

许多其他临床试验也得出了类似的结论。奥希替尼联合 （一种 PD-L1 抑制剂）治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者，间质性肺病的发生率高达 38%；吉非替尼联合deva 组3~4级肝酶升高的发生率高达40%~70%。

后续研究表明，EGFR敏感突变，以及其他一些突变，包括ALK敏感突变、MET外显子14跳跃突变等，都是免疫检查点抑制剂的低效突变。具有这些突变的患者，即使 PD-L1 表达相对较高，受益的可能性也非常非常低。

回到案例。因此，在这种情况下，最佳选择是EGFR抑制剂，比如医生选择厄洛替尼。

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MET扩增，可能来自一线EGFR抑制剂耐药。

然而，患者在接受厄洛替尼治疗后病情迅速进展。随后的测试发现了MET扩增，而这种MET扩增很可能是快速进展的“罪魁祸首”。

几种类型的 MET 相关异常是对 EGFR 抑制剂耐药的常见突变原因。同时，这也是当前MET抑制剂和EGFR/MET双靶点抑制剂及方案研究的重要发展方向。

例如目前发展最快、最受欢迎的EGFR/MET双抗体之一——vmjw(,JNJ-6372），结合第三代EGFR抑制剂拉泽替尼()，具有第三代EGFR抑制剂奥希替尼和铂类化疗耐药患者均取得了很好的疗效。

在数据发布时，中位随访时间为4.6个月，在80名可评估患者中，总体控制率高达41%！包括完全缓解、部分缓解和缓解期超过11周的疾病稳定患者在内的患者临床受益率为69%。即使在接受了大量预处理的患者，即一线使用过铂类化疗、奥希替尼等治疗方案的患者中，联合方案的缓解率仍为21%，临床获益率仍然是 21%。 51%。

JNJ-6372是最近备受关注的EGFR/MET双抗体。它已被 FDA 批准用于治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌。而且该药物独特的靶点组合使其潜力远远超出“难治性突变”。

目前，JNJ-6372联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验正在招募中国患者。这样的前沿项目试用机会非常难得，招生筛选也会更加严格。有意申请本次试验的患者可联系基因医学交流-临床新药招募中心（），提交案例并申请入组评估。

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克唑替尼耐药可能是由于获得性MET突变

目前，已批准的几种 MET 抑制剂仅限于 MET ex14 跳跃突变。据统计，MET ex14跳跃突变是最常见的MET异常亚型，MET扩增也是非常常见的突变亚型。

在本例患者中检测到的最后一个突变可能来自具有这些突变的患者在接受 I 型 MET 抑制剂治疗后的耐药性突变。但对于这些患者，II型MET抑制剂也可能有一定的效果。

常用的I型MET抑制剂包括卡马替尼、西沃替尼和克唑替尼，II型MET抑制剂包括等。

MET：突破难治性和耐药性的困境

在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发性致癌突变的比例不高，约为2%~4%；然而，超过20%的EGFR突变非小细胞肺癌患者是由继发性MET结果异常导致耐药，两者结合导致非小细胞肺癌患者数量非常多MET异常。

一般来说，具有 MET 突变的患者对各种治疗选择并不高度敏感。根据 WCLC 发表的一份报告，克唑替尼治疗的 MET 外显子 14（MET ex14） 跳跃突变）患者的总体反应率为 21%，一半的患者仅持续 2.@ 超过2个月的治疗，真正受益的只有少数；接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率较低，分别仅为 9% 和 7%，半数患者持续治疗仅<2.@>8 个月和2.@>4 个月。

MET抑制剂的出现有效地扭转了这一治疗困境。

从 2020 年到 2021 年初，两种 MET 抑制剂 和 已获批上市。这两种药物在 MET 阳性患者中的反应率远远超过其他现有药物。其中，MET外显子14（ex14）跳跃突变）的非小细胞肺癌患者接受治疗后，一线治疗的总体缓解率为54.0%，而中位总生存期为 1 1.0@>6 个月。二线及以上治疗总缓解率为44.2%，疾病控制率为71.2@>4%；患者的中位缓解持续时间为 11.@>1 个月，中位总生存期为 11.4@>9 个月。

萨沃利替尼是我国今年6月获批的首个MET抑制剂，治疗MET外显子14跳跃突变患者，总体缓解率为41.4@>2%，疾病控制率为91.6@ >4%，中位反应持续时间 1.4@>6 个月。同样是我国自主研发的布瑞替尼，在I期临床试验中，总体反应率为31.8@>5%。

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如果您患有MET外显子14跳跃突变、c-MET过表达或MET扩增等异常的非小细胞肺癌，我们诚邀您参与本次非小细胞肺癌靶向治疗研究项目。本项目将为受试患者提供相应的靶向治疗药物，有望帮助您的疾病治疗或稳定。

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招聘条件

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1、非小细胞肺癌患者。

2、MET 外显子 14 跳跃突变、c-MET 过表达或 MET 扩增呈阳性。您可以将检测报告发送给我们，我们会安排专业的医疗顾问为您解读。

3、患者大多能够自理，或者至少能够起床走动。

4、能够提供病理组织切片（白色切片），或愿意进行穿刺取组织。

5、具体招聘标准因项目而异，我们会在了解您的实际情况后与您详细沟通。

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亮点

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一般不建议正在接受治疗并受益于现有方案的患者盲目参与临床试验，但您可以提前联系我们了解。

小慧有话要说

上次复查，该患者在诊断时已处于 IV 期。在治疗过程中，他反复抵抗，病情恶化，甚至病危。整个过程可以说是充满了危险。

患者的主治专家，以严谨专业的用药，一次次将患者的生命从疾病中“抢断”，让患者一次次获得缓解。

希望患者能遇到最好的医生，得到最合适的药物，最终获得最长的生存期。

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*基因医学提醒：本文涉及的药物和方案尚处于临床研究阶段，数据来源为已发表论文或会议摘要，仅供专业参考，不能作为真实性的保证-世界应用效果。新药的临床试验应在医生或专业人员的指导下进行。 Gene 不建议患者使用本文涉及的任何药物。

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