EGFR-TKI细胞肺癌的耐药耐药机制与二线用药的克服

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 是一种众所周知的针对非小细胞肺癌 () 患者的靶向药物。目前已有三代EGFR-TKI在临床上得到实际应用。

接受第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗的非小细胞肺癌 () 患者通常在 10 至 14 个月后出现疾病进展，大约 50% 的疾病进展是由于 EGFR 耐药性的发展突变。针对这种耐药性突变，开发了第三代EGFR-TKI奥希替尼，也称为[1]。

以往EGFR阳性患者一般使用第一代和第二代EGFR-TKI，检测到耐药后检测突变，再使用第三代EGFR-TKI [1]。

但现在，2018年III期研究的最新结果显示，与用于一线治疗晚期EGFR突变的第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼显着延长了无进展生存期（18. 9 vs 10.)[2]，基于此，亚洲患者的首个临床指南——2019泛欧转移临床实践指南、国家综合癌症网络（NCCN）指南等与许多国际权威指南。推荐奥希替尼作为EGFR阳性患者的一线治疗[3,4]。

奥希替尼可显着延长患者的无进展生存期，但也面临耐药问题。

为什么奥希替尼会产生耐药性？

如何克服耐药性？

奥希替尼一线和二线治疗后耐药机制与后续治疗有何区别？

奥希替尼一线治疗耐药的机制比二线治疗简单

到目前为止，奥希替尼的几种耐药机制已被确定，分为EGFR依赖性耐药机制，如EGFR突变、扩增和缺失，以及EGFR非依赖性耐药机制、旁路基因突变、组织学转化和表型。变化 [1]。对一线和二线奥希替尼的耐药机制不同，如下表[6,7]。

无论一线还是二线治疗，奥希替尼耐药后MET扩增和突变比例最大，后续治疗方案也应重点克服这两种基因突变。

奥希替尼一线治疗后合并突变的比例低于二线治疗（14% vs 19%）。从3个或4个突变的组合类型也可以看出。比二线用药更简单，可能与肿瘤克隆进化有关。

指南建议部分患者在奥希替尼耐药后仍可使用奥希替尼继续治疗

2019 年泛亚指南 IA 类建议，对于 EGFR 激活突变的 IV 期患者，如果在既往靶向治疗（包括奥希替尼）后发生全身性进展或局部治疗后仍发生局部进展的进展性患者，如果突变阳性，继续使用奥希替尼治疗 [3]。

NCCN指南中，对于多发转移的患者，考虑停止奥希替尼治疗，改用其他全身治疗；对于进展缓慢或单独进展的患者，奥希替尼仍可继续局部治疗。

主要包括以下三种情况：

无症状进展；

有症状的脑转移瘤（配合脑转移瘤的治疗，如全脑放疗等）；

有症状的全身（颅外）孤立性病变。

主要耐药突变的靶向治疗策略

变异

奥希替尼一线耐药发生率为7%，不会发生，后续治疗可转回第一代或第二代TKI。

虽然奥希替尼通常在二线治疗后联合使用，但后续治疗相对复杂：

如果缺失和突变在同一条染色体上，即顺式模式，对目前所有的EGFR TKI均耐药，可进行后续化疗；

如果两个突变在不同的染色体上，即在反式模式下，可以使用一代和三代 TKI 的组合 [8]。

以突变模式为例[9]：

中国男性患者，43岁，右下叶周围恶性肿瘤病灶伴右肺门淋巴结肿大，脑转移，分别接受阿法替尼、奥希替尼、奥希替尼联合厄洛替尼、紫杉醇-卡铂-贝伐单抗联合化疗（ PCB)、培美曲塞+贝伐单抗化疗(PmB)作为一线、二线、三线、四线和五线治疗。

五线治疗失败后用厄洛替尼和奥希替尼再次激发治疗，48天后因神经功能衰退停药。二线奥希替尼和PmB方案失败后检测到反式突变。

MET扩增

对于MET扩增耐药突变的治疗，目前的研究已经证实奥希替尼联合MET抑制剂（如克唑替尼）可以成功克服[10]。

总而言之，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，可以达到更长的无进展生存期，患者耐受性更好。

从耐药机制来看，无论是作为一线治疗还是二线治疗，突变和MET扩增是奥希替尼继发耐药的主要耐药机制，但一线耐药机制较为简单利用。因此，应积极开展常规基因检测，指导耐药后的后续治疗。

奥希替尼可继续与其他治疗联合用于对奥希替尼耐药且病灶进展缓慢或孤立的患者。对奥希替尼耐药后无其他治疗靶点的患者可考虑化疗。

参考文献

1. 唐 ZH, et al.莱特。 2018 年 4 月 28 日；420:242-246.

2. JC 等人。 N Engl J Med。 2018 年 1 月 11 日；378(2):113-125.

3.吴YL, et al.安。 2019 年 2 月 1 日；30(2):171-210.

4. 2019 NCCN。指导。 V3.

5. 美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症术语词典。

6. 2018 年 ESMO。没有：。

7. 2018 年 ESMO。没有：。

8. V 等人。肺水库。 2018年4月；7(2):S165-S170.

9. 王 Z 等人。 Ĵ。 2019年4月;14(4):e81-e82

10. 王毅，等。肺 。 2018 年 4 月；118:105-110.

作者 |李俊玲博士

来源 |中国医学科学院肿瘤医院李俊玲博士