奥希替尼耐药的真正原因是什么？|

正在服用靶向治疗药物的癌症患者最大的恐惧是什么？不良反应，也就是耐药性？

“抵抗”这件事就像一把达摩克利斯之剑悬在所有患者的头上。如果患者没有抵抗力，患者获得的疗效可以长期维持，甚至生活正常；一旦药物产生耐药性，病灶又会开始快速生长，癌症又会卷土重来。

一名55岁女性肺腺癌患者，最初诊断为EGFR外显子19缺失()，用克唑替尼治疗一段时间后，出现EGFR耐药突变；其次是第三种EGFR抑制剂奥希替尼，但一年后耐药，转化为KRAS外显子2（G12D）和外显子3（Q61H）突变。

当时是2019年初，对于奥希替尼耐药或KRAS突变，目前还没有很好的临床治疗。患者接受了两个周期的白蛋白结合型紫杉醇 + 卡铂化疗 6 周，没有任何收缩。最终，患者因健康状况不佳放弃了进一步的抗肿瘤治疗，包括免疫检查点抑制剂。

三年后，面对同样情况的患者有哪些新的治疗选择？

奥希替尼耐药的常见原因有哪些？

如果您想找到更好的解决方案来应对包括奥希替尼在内的第三代EGFR抑制剂耐药，首先需要了解患者对奥希替尼耐药的原因。总之，患者对奥希替尼产生耐药的原因可以分为两类：一类是EGFR依赖机制，一类是EGFR非依赖机制。

图片来源：《非小细胞肺癌靶向治疗中奥希替尼获得性耐药机制》DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.202 0.103.0

除了小细胞肺癌的病理类型外，奥希替尼耐药患者常见的病理类型还包括EGFR //和//三重突变（约20%~40%）、MET（约25%）% )、EGFR、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等

EGFR：最常见的耐药突变

接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者大部分耐药1年左右，现在奥希替尼普及3-5年。对新一代药物耐药的第四代EGFR抑制剂的需求正在扩大。

EGFR()突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，即发生突变的患者再次对EGFR抑制剂耐药时最常见的突变类型。此类突变主要分为两类：EGFR // 和 // 三重突变。

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第四代EGFR抑制剂“国研”进入世界前列！

目前，首个进入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是中国医药公司研发的新药。该药不针对EGFR等突变类型，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后的常见突变，因此对第三代药物耐药患者的治疗效果更好。

目前，临床前试验已显示出良好的效果，进一步的人体试验正在进行中，我们将密切关注试验结果。

此外，国外药企研发的BLU-945在临床前研究中也显示出极好的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

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顺?反式？一些患者可能会从上一代药物治疗中受益！

EGFR抑制剂耐药引起的突变/突变也分为顺式突变和反式突变，对耐药后的治疗有重要影响。

我们都知道人类的 DNA 是双链结构。当两个突变发生在同一条DNA链上时，称为/顺式突变，当两个突变发生在不同DNA链上时，称为/反式突变。临床上以顺式突变较多见，约占85%。

但从治疗的角度来看，这些罕见反式突变的患者可能是“幸运的”——这些患者对第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案更为敏感。

许多临床应用案例证实了该方案的效果，小规模试验的结果也已在ASCO会议上发表。采用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者中位无进展生存期约22.5个月，总体缓解率高达8 8.9%；在疾病进展的患者中，产生耐药的原因都是旁路扩增，未检测到突变。但该方案的缺点是患者在治疗过程中出现的不良反应较为明显，耐受性稍差。

我相信很多患者已经从这种治疗模式中受益。我们非常希望研究人员能够进一步优化治疗方案，明确适应症范围，减少或减少不良反应，让更多患者从中受益。

MET：亚型很多，有的亚型有上市药物

从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET是一种令医生和患者头疼的耐药突变。并且与MET相关的亚型有很多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等，即使是同一种药物，这些亚型的疗效也不一样，总体上并不理想。 .

直到近两年MET抑制剂和EGFR/MET“双抗体”问世，这些患者终于迎来了新的希望。

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MET抑制剂：多种新药问世，耐药和脑转移患者受益！

近两年多款MET抑制剂获批上市，其中包括日本厚生劳动省首个获批上市的、美国FDA获批的、以及获批上市的等。获得了中国MNPA的批准。还有很多。这些已经上市的药物和即将上市的新药在治疗MET突变患者方面的效果远优于以往的方案。

瑞普替尼治疗总有效率达到42.4%，卡马替尼治疗总有效率达到67.9%，两种药物的疾病控制率均超过90%，缓解时间分别达到12.39个月和9.72~11.14个月。

特鲁替尼在治疗脑转移患者方面也显示出良好的潜力，全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率为76.2%；中位缓解持续时间 9.5 个月，中位无进展生存期 9.5 个月。

萨沃替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变患者，总体缓解率为49.2%，疾病控制率达到93.4%，中位缓解持续时间9.6 个月。

亚组分析结果显示，初治患者总体缓解率为54.2%，疾病控制率达到95.8%，中位缓解持续时间为6.8个月；在既往接受过治疗的患者中，沃利替尼治疗的总体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率也高达91.9%。对于接受过多线化疗、免疫治疗或靶向治疗的患者，中位无进展生存期为 13.8 个月。

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EGFR/MET双抗体：“双管齐下”突破耐药困境

既然MET突变是EGFR耐药的最重要原因之一，那么双靶点抑制剂即“双抗体”药物的使用能否将治疗效果提升到一个新的水平？

这样的治疗理念也被认真对待。在本试验中，研究人员分析了使用EGFR/MET双重抗vmjw(、JNJ-6372）和第三代EGFR抑制剂拉扎替尼()联合方案，联合治疗奥希替尼获得了良好的初步数据非小细胞肺癌患者（不限于MET异常）铂类化疗后疾病进展的疗效观察！

在数据发布时，中位随访时间为4.6个月，在80名可评估患者中，总体控制率高达41%！包括完全缓解、部分缓解和缓解期超过11周的疾病稳定患者在内的患者临床受益率为69%。

即使在接受了大量预处理的患者，即一线接受过铂类化疗、奥希替尼等多种治疗方案的患者中，联合方案的缓解率仍为21% 利润率为51%。

JNJ-6372是最近备受关注的EGFR/MET双抗体。它已被 FDA 批准用于治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌。而且该药物独特的靶点组合使其潜力远远超出“难治性突变”。

目前，JNJ-6372联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验正在招募中国患者。这样的前沿项目试用机会非常难得，招生筛选也会更加严格。有意申请本次试验的患者可联系基因医学交流-临床新药招募中心（），提交案例并申请入组评估。

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奥希替尼+沃利替尼：奥希替尼耐药后MET异常的“解决方案”

我们之前多次提到该试验是真正将靶向治疗的“个性化”发挥到极致的临床试验。

这项研究的重点是对第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼耐药的患者。本研究将对所有对奥希替尼耐药的患者再次进行基因检测，并根据检测结果进行治疗。

例如，如果患者的耐药表现为MET扩增，那么他们将接受奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）的方案。从目前公布的数据来看，这个方案的效果还是不错的。

20例患者中有17例有可评价病灶，这些患者的总体反应率为41%，疾病控制率为82%；此外，3级及以上不良事件发生率为30%，3例患者（15%）因不良事件停止联合方案治疗，但无因不良事件死亡。

HER3：ADC“家族”又有“救命药”，疾病控制率很高

HER2/3突变也是奥希替尼耐药的主要原因之一。日本的U3-1402是一种HER3抗体偶联药物。在以往的ESMO会议上，研究人员已经披露了该药治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！

在研究中，86% 的患者接受过奥希替尼治疗，90% 接受过化疗；患者治疗线数中位数为4线，其中EGFR抑制剂治疗线2线。

当然，U3-1402最具开创性的意义在于，根据ASCO和WCLC会议上公布的结果，无论是什么类型的耐药突变，都可以从这种药物的治疗中获益这意味着一旦该药成功获批上市，对EGFR抑制剂产生耐药性的患者很可能正在等待具有“普世价值”的重磅新药。

表皮生长因子

除了MET、RET等异常，还有一个真正让医患头疼的EGFR突变亚型——外显子20插入突变()。此类患者被认为不太可能从包括奥希替尼在内的 EGFR 抑制剂治疗中获益，缓解率在 0% 到 28% 之间，第一代和第二代药物的中位无进展生存期在 3 个月内。 .

在一项筛查晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，中位无进展生存期仅为2.86个月，中位总生存期仅为7.45个月，与其他 EGFR 突变亚型的 10.45 个月和 25.49 个月相比，甚至不到三分之一。

当然，在“特效药”出现之前，医生们也考虑过另一种选择。如果常规方案效果不佳，将药物剂量改为更高剂量怎么办？

荷兰的一项试验使用大剂量奥希替尼（160 mg）治疗 24 名 EGFR 阳性和阴性晚期非小细胞肺癌患者。结果总体缓解率为27%，其中临床完全缓解1例；中位无进展生存期为 5.5 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月。位总生存期 15.8 个月。 21% 的接受治疗的患者需要减少剂量。

虽然增加了剂量，但27%的反应率与其他报道相近，不良事件发生率也相近，并不理想。对患者而言，目前更好的选择是在国外已获批上市的两种药物之外，参与该靶点药物的临床试验。

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EGFR-MET双抗体：反应率和生存时间优势显着

随着研究重点的倾斜，EGFR抑制剂的临床试验越来越多，患者的治疗前景十分光明。

（TAK-788）治疗的总反应率为35%，中位治疗时间为13.9个月，中位无进展生存期为7.3个月。

（JNJ-6372）治疗的总体缓解率为40%，中位治疗时间为11.1个月，中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期 22.8 个月。

治疗的总体反应率为27.8%，中位反应持续时间为6.5个月。

目前，针对EGFR患者的临床试验较多。有需要的患者，以及想参加临床试验和尝试新药治疗的患者，可联系基因医药-临床新药招募中心（）了解详情，或转诊病历。和联系方式到招聘中心邮箱（ ）申请。

癌细胞表面抗原的突破：“忽略”耐药性

() 这个名字相信很多患者都很熟悉。的确，虽然这款药物已经获批用于肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的提升并不明显，表现一直不温不火，与各种“突破性”新闻无关.

但在2019年的ASCO大会上，成为了一匹“黑马”，再次被发掘出前所未有的新潜力。 + 联合治疗对多种EGFR抑制剂耐药的患者取得了优异的缓解率。

其中，对第一代和第二代EGFR抑制剂耐药的患者联合方案的总体缓解率为29%；对第三代 EGFR 抑制剂耐药的患者为 13%；其中，治疗/双突变患者，总体缓解率达到50%！

奈昔珠单抗是一种非常特殊的药物。作为大分子药物，其作用部位是癌细胞表面的EGFR受体，而不是小分子药物靶向的细胞内酪氨酸激酶。在越来越多的小分子药物以压倒性优势取代大分子药物之际，这种药物又一次以“黑马”的身份出现，让人不得不感叹。 ，但没有找到该药的最佳适应症，导致该药“强度”不足。

耐药患者有机会尝试免疫疗法吗？这些需要注意！

除了以上几类突变外，对以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂耐药的患者可能会出现一种情况——患者经检测无EGFR突变，且PD-L1表达阳性，或某些特殊突变呈阳性，可能代表对 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的更好反应。这种情况下，可以用免疫检查点抑制剂治疗吗？

我们都知道EGFR突变是PD-1抑制剂的低效基因突变，也就是说EGFR突变的患者基本上很难从PD-1/PD-L1治疗中获益。但是，如果患者明显不再有 EGFR 突变，并且有一些适应症可以从免疫治疗中受益，那么免疫检查点抑制剂也可能是一种治疗选择。

在另一种情况下，患者也是肺腺癌。从最初使用吉非替尼的EGFR突变，到耐药后的EGFR突变，使用奥希替尼，最后因KRAS外显子3（R68S）突变阳性而耐药。患者后续治疗选择白蛋白紫杉醇+纳武利尤单抗（），经过4个周期的治疗，达到临床部分缓解！

这表明在一些非常特殊的情况下，免疫检查点抑制剂也可以成为这些患者的选择。

“后奥希替尼时代”，新药来袭，测试先行

除了上述比较常见的耐药突变类型外，还有少数患者由于RET融合等突变而产生耐药性，虽然与上述耐药类型的患者不同，有已经得到比较明显的疗效。新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在研究治疗这类耐药突变，如奥希替尼联合（即LOXO-292）方案，等等）。

看完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样化、个性化的治疗方案。但如果要选择适合自己的，首先要确定自己的耐药突变类型。

随着精准癌症治疗的发展，基因检测已成为每位癌症患者确诊后的必备。无论是新治疗的患者，还是经过一系列治疗后出现耐药的患者，都应在基因检测的指导下选择最有可能的方案，才能真正延长生存期。

奥希替尼耐药，患者靶向治疗“目录”已翻到底？当然不是。无数的科研人员和医生都在不断地编写和扩充这本可以“延长”患者生命的“目录”，开启了继“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。

我们衷心希望这些新药临床试验取得圆满成功，为癌症患者带来更多有价值的选择。

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*基因医学提醒：本文涉及的药物和方案尚处于临床研究阶段，数据来源为已发表论文或会议摘要，仅供专业参考，不能作为真实性的保证-世界应用效果。新药的临床试验应在医生或专业人员的指导下进行。 Gene 不建议患者使用本文涉及的任何药物。

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