奥希替尼在EGFR敏感突变晚期一线治疗中的应用现状

随着研究结果的发表，NCCN、ESMO、日本指南等相继推荐奥希替尼作为晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的最高证据级别或首选推荐（ ) 具有敏感的 EGFR 突变。与标准的第一代TKI疗法相比，奥希替尼在疗效、毒性和脑转移控制方面具有显着优势，但临床医生仍存在一些困惑。在2019年CSCO指南会议上，【肿瘤资讯】有幸邀请到何勇教授详细介绍了奥希替尼在EGFR敏感突变晚期一线治疗中的应用现状和发展方向。

何勇教授，主任医师，博士生导师

军医专科中心（大坪医院）呼吸内科主任

中国医师协会呼吸科医师分会肺癌工作委员会委员

重庆市中西医结合学会呼吸专业委员会主任委员

重庆市医学会呼吸专业委员会副主任委员

重庆市医学会呼吸内科分会副会长

重庆市医院管理协会呼吸分会副会长

中国医学教育协会肺癌专业委员会常务委员

中华医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

《柳叶刀》。 、JCO中文版等期刊编委

获得国家自然科学基金项目5项、863重大项目等课题

在“ ”等期刊发表多篇SCI论文

国内外多项指南相继推荐奥希替尼作为晚期EGFR敏感突变的一线治疗

何勇教授：一年多以前，一线治疗EGFR敏感突变晚期患者的推荐顺序比较低，而在2019年NCCN指南V1更新中，奥希替尼被列为EGFR敏感突变高级一线治疗的首选推荐，并获得包括CSCO指南在内的国内外四大指南的一线推荐。这一系列变化的原因是研究结果的发表。本研究在晚期 EGFR 敏感突变的一线治疗中对奥希替尼和标准 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）进行了头对头比较。结果显示，与标准EGFR-TKI治疗组相比，奥希替尼治疗组患者的无进展生存期（PFS）更长，标准TKI治疗组中位PFS仅为10.2个月，而奥希替尼治疗组的中位PFS可达18. 9个月，疾病进展或死亡风险降低54%。

在总生存期（OS）方面，虽然最终的OS数据尚不成熟，但中期分析显示奥希替尼治疗组的OS获益趋势非常明显。此外，在本研究中，如果在标准 TKI 治疗组的患者疾病进展后发现突变，则允许交叉使用奥希替尼治疗。即使在这种情况下，奥希替尼治疗组的 OS 获益趋势仍显着优于奥希替尼治疗组。标准 TKI 治疗组。

在脑转移方面，与标准 TKI 治疗相比，奥希替尼治疗组患者在治疗期间的累积脑转移发生率较低。在毒副作用方面，研究表明，与标准治疗组相比，奥希替尼组3级及以上不良反应的发生率随着药物暴露时间的延长而降低。综上所述，由于奥希替尼与标准TKI治疗相比在PFS、OS和不良反应方面取得了明显优势，并且对脑转移也有一定的控制作用，因此被各大指南推荐为一线一线治疗方案。晚期EGFR敏感突变。治疗。

奥希替尼在晚期EGFR敏感突变患者脑转移的防治中显示出明显优势

何勇教授：过去单纯化疗的时代，肺癌患者的生存期比较短。随着靶向治疗研究的深入，肺癌患者的生存期显着延长，脑转移瘤比例显着增加。由于第一、二代EGFR TKI均不穿透血脑屏障，对脑转移瘤的防治效果较弱。第三代EGFR TKI奥希替尼可通过血脑屏障，在脑组织中蓄积并维持较高的血药浓度，从而预防或控制脑转移。

对于脑转移患者，一线奥希替尼治疗也能起到治疗作用。在临床实践中，部分接受第一代EGFR TKI治疗的患者在1年左右就会发生脑转移，而这些患者在脑转移后很难发现血液、脑脊液或组织中的突变，因此这些患者接受第二代的可能性很小。使用奥希替尼进行线治疗。对于这些患者，如果能够接受奥希替尼一线治疗，可能会降低脑转移风险，延长PFS。在我看来，对于脑转移的患者，必须使用奥希替尼治疗；对于无脑转移的患者，如果经济条件允许，应考虑使用奥希替尼治疗以预防和控制脑转移。关于奥希替尼纳入医保和降价，未来需要更多关注。

奥希替尼有望在不久的将来在中国获批一线治疗适应症，这将对临床医生的治疗决策产生重大影响

何勇教授：刚才描述的内容是基于对临床研究和学术成果的解读。目前，国内尚无奥希替尼获批的一线治疗适应症。医保方面，目前使用奥希替尼一线治疗的患者不予报销。然而，一线奥希替尼治疗在疗效、毒性和脑转移控制方面确实优于标准的第一代TKI治疗。如果奥希替尼一线适应症在中国获批，临床医生将有一线使用奥希替尼的政策和法规依据，这将对临床医生的治疗决策产生重大影响。

需要进行真实世界的研究以进一步探索生存益处并解决未来的耐药性问题

何勇教授：奥希替尼上市时间较短，临床医生面临诸多难题，亟待解答。然而，随机对照临床研究并不能完全回答临床实践中的所有问题。答案，具体工作可以从以下几个方面进行：

首先是探索奥希替尼一线应用获得的OS是否会比二线使用获得的OS更长，明确一线治疗应优先标准优先-代、第二代 TKI 或第三代 TKI 奥希替尼。 目前有观点认为，二代TKI阿法替尼或达克替尼一线应用可以达到更长的PFS，但一线治疗与三代奥希替尼对OS的影响比较尚不清楚。已经有研究人员计划在该领域开展一些实际研究。

其次，关于如何延缓对奥希替尼耐药的探索，我们发现部分耐药患者伴有TP53、KRAS等突变。使用联合用药的方法来延长PFS，也是现实世界中可以开展的研究方向之一。例如，奥希替尼可与抗血管生成治疗或化疗联合，与奥希替尼单药治疗进行比较，探索可以给予患者何种治疗方法。带来更好的生存收益。

第三代、第二代 ALK TKI 可使患者实现 34.8 个月的 PFS，而奥希替尼为 18.9 个月。是否可以通过联合其他药物延缓奥希替尼耐药的发生，值得探讨。例如，研究表明，与西妥昔单抗联用可延缓奥希替尼耐药；我们的研究发现，奥希替尼与传统经济药物阿司匹林联合用药，与单独使用奥希替尼相比，可以给患者带来更长的PFS，我们课题组的小样本数据分析结果表明，联合用药可以带来5个月左右的PFS获益。此外，我们的研究小组还领导了一项临床研究，以探索接受奥希替尼一线或二线治疗的患者联合阿司匹林的 PFS 益处。我们希望更多的临床医生加入这项研究。 ，为患者带来更多的生存益处。