EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者

EGFR突变肺癌人群是晚期肺癌患者中最幸运的类型。目前开发的第一、二、三代EGFR-TKI靶向药物的口服治疗，可以使患者实现长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的一个例子。特别是随着2017年奥希替尼在国内上市，将国内患者的生存优势提升到了一个新的高度。

EGFR-TKI第三代靶向药物奥希替尼(,)是首发治疗的首选药物，可实现18.9个月的无进展生存期(PFS)，为历史最高。目前广泛应用于肺癌患者。随着使用人数的增加，奥希替尼的耐药性治疗引起了广泛关注。针对这一问题，国内外出现了许多新的论点和治疗方法，现将其总结，以供临床治疗参考。

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奥希替尼耐药，不同的使用线，不同的结果

目前临床上使用奥希替尼主要有两种方式：

疾病初诊时检测出EGFR敏感突变（/），首个治疗药物为奥希替尼，被称为奥希替尼的一线治疗。

诊断为EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用第一代/第二代EGFR靶向药物，耐药检测为阳性，然后换用奥希替尼，即称为奥希替尼的二线治疗。

两种不同剂量奥希替尼的耐药机制是否相同？让我们看看研究数据。

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一线奥希替尼耐药后的突变状态

在对一线奥希替尼耐药的 91 名患者中，基因检测分析显示最常见的耐药机制包括 MET 扩增（15%）和 EGFR 突变（7%）。其余包括 (7%)、HER2 扩增/突变 (3%)、-ALK (1%)、(3%)、KRAS (3%) 和细胞周期基因变化。未发现突变，未发生转化为小细胞肺癌（SCLC）或鳞状细胞癌（SqCC）。总体二级突变类型比较简单，临床上容易处理。

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奥希替尼二线耐药后的突变情况

在奥希替尼二线研究中，对73名耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）和MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变占优势（15%）。其他包括细胞周期基因改变 (12%)、HER2 扩增 (5%)、(5%)、癌基因融合 (4%) 和 (3%) 等。在这项研究中，所有突变与所有顺式（cis）结构共存。此外，49% 的患者发生缺失。二线耐药的整体突变非常复杂，这种同时发生的顺式突变也比较难处理。

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总结：一线和二线耐药机制大体相似，但二线耐药相对复杂

虽然上述数据显示的奥希替尼在一线和二线使用后的耐药机制相似，但也充满异质性。还有一张2018年ESMO（ ）上的对比图可以看出：

1、一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和MET。 MET扩增的比例大致相同，为15%-20%。在治疗方面，我们可以使用目前的MET抑制剂对照，可以在第二部分看到。但是，情况完全不同。一线奥希替尼耐药后未发现突变，即发生单一突变。该位点的突变对第一代吉非替尼或厄洛替尼较为敏感，临床治疗相对容易。但奥希替尼二线使用产生的突变大多是同时发生的，研究表明都是顺式突变。此类共突变，尤其是顺式突变，仍在临床治疗模式中探索。

2、一线奥希替尼耐药后不会发生二次突变，因为早期使用奥希替尼可以抑制突变的产生，避免与其他突变共存。当然，长期使用一线奥希替尼也可能诱发其他继发性EGFR突变，例如奥希替尼的原位突变。这时候我们的处理思路可以使用三代顺序生成。

3、二线奥希替尼耐药的二次基因改变，无论是原位EGFR还是绕过其他基因激活，类型更复杂，甚至同时存在。也就是说，这是由一代和三代EGFR-TKI诱导的长期筛选的结果。

4、二线奥希替尼耐药可能导致转化为小细胞肺癌和肺鳞癌，发病率约为4%。一线奥希替尼耐药后未发现这种病理类型的转化，临床治疗的难易程度和结局自然不同。

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奥希替尼耐药治疗新进展

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单突变：一线奥希替尼耐药的常见原因，第一代TKI靶向药物可有效抑制。换个思路，如果一线使用奥希替尼，部分患者能否进入“三代接连”的超长待机模式

继发性单突变是继一线奥希替尼耐药后常见的耐药机制。对于单突变，可以完美抑制第一代TKI靶向药物。如果继续延长，患者可能在长期使用第一代TKI靶向药物后诱发二次突变。此时患者可以再次使用奥希替尼，最终会从“序贯三代到序贯三代”，患者超长治疗模式的最大好处是生存时间叠加到最大程度。

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共突变：二线奥希替尼耐药的常见原因，顺式和反式治疗不同。

当突变和突变位于同一条染色体上时，我们称之为顺式构型（cis）；在对面染色体上，称为反式构型()。两种方式的治疗策略完全不同。至于如何知道顺反，这份基因检测报告会明确告知。

1、反式结构，一代结合三代处理

患者，男性，41 岁，被发现患有肺癌，伴有纵隔和骨转移，但均未发现，并在接受特罗凯、化疗和 O 药物治疗后进展 ()。检测和反式突变()，患者接受易瑞沙联合特瑞沙治疗。她在不到 3 天的时间内症状缓解出院，2 周后胸片显示淋巴管炎有所改善。

2、顺式结构，布加替尼起关键作用

患者，女性，66 岁，患有晚期肺腺癌。口服吉非替尼20个月后，病变进展。改用奥希替尼后，肺部病变明显减少。一年后，肺部病变再次增加，基因检测显示：21-、20-和顺式突变。患者接受奥希替尼联合贝伐单抗治疗，肺部病灶缩小，症状缓解，3m后进展。患者加用布加替尼并达到 PR。患者仍在接受三药联合治疗。

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MET 扩增：MET 抑制剂的有效抑制

MET扩增常与EGFR突变并存，因此采用EGFR抑制剂+MET抑制剂进行治疗，已得到多项临床研究报道的支持。

1、奥希替尼联合沃利替尼有效率33%。

1b期研究分析显示，过去用奥希替尼阳性治疗后奥希替尼+沃利替尼（）的客观缓解率（ORR）可达33%。联合方案在后线治疗中的疗效还是相当可观的。

2、吉非替尼联合用药，控制率高达73%

吴一龙教授团队联合吉非替尼治疗对吉非替尼耐药的MET+患者。总体缓解率（ORR）为29%，疾病控制率高达73%，中位缓解时间5.6个月。

疗效水平与 MET 扩增程度或 MET 蛋白表达水平成正比。 MET基因扩增GCN≥6组有效率最高，达到47%，中位PFS5.49个月。免疫组化MET蛋白表达3+组ORR为32%，中位PFS达到5.45个月。

虽然吉非替尼是本研究中的第一代 TKI，但结果也表明 EGFR-TKI 耐药的 MET 阳性患者可以从 MET 靶向药物的联合使用中受益。

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化疗

除上述常见的继发性突变引起的耐药外，其他耐药原因不明或难以处理的患者，基本归类为化疗路线，根据具体病历类型选择合适的化疗方案。免疫治疗目前对EGFR突变靶向耐药的患者不太支持，除非患者有高证据支持（如PDL1高表达、TMB负荷高等）。

总结

奥希替尼耐药的整体机制相似，但无论是一线耐药，还是二线耐药。建议尽快用于临床，避免后期耐药治疗的复杂情况。

思维的转变，目前的临床常规思维是一代又一代，习惯的出现。但是，如果早期使用奥希替尼，则可以避免以后发生。部分患者将受益于连续三代甚至三代的超长治疗模式。

耐药后联合治疗是临床常用的治疗方法。

参考资料：

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