EGFR-TKIs在EGFR突变特殊人群中的应用经验与分析

时间：2021.11.02作者： 浏览次数：418

*仅供医疗专业人士阅读和参考

前言

九月是秋天的收获季节，国内外肿瘤学事件接踵而至。第22届世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于9月8日和9月16日拉开帷幕。来自世界各地的专家学者齐聚一堂，分享肿瘤学领域的最新研究成果，将科学转化为更好的癌症患者护理方法。

本文将从临床实践面临的挑战出发，整理出这两场国际会议的主题：EGFR-TKIs在EGFR突变特殊人群中的应用经验；如何解决EGFR-TKIs耐药问题？以期为临床实践提供参考。

EGFR-TKIs在EGFR突变特殊人群中的应用经验

■ EGFR-TKI 在非经典 EGFR 突变患者中的真实世界队列研究 [WCLC -P50.03]

EGFR-TKI 已成为经典 EGFR 突变（或）患者的标准治疗选择，但其在 7%-23% 的非经典突变患者中的治疗地位尚未确定。今年WCLC大会发表的一项非干预性全球多中心真实世界研究()招募了来自9个国家的246名患者，评估了非经典突变患者的EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼）[主要非-经典突变（或）、外显子20插入突变、突变、其他非经典突变、复合突变]患者[1]。结果显示，大多数非经典突变患者接受EGFR-TKI作为一线治疗（n=226；91.9%），阿法替尼是最常用的TKI（53. 7%)。与第一代EGFR-TKIs相比，阿法替尼至治疗失败的中位时间 TTF（11.3 vs 8.8 个月）和缓解持续时间 DOR（12 vs 6 个月））。具有主要非经典突变和复合突变的患者通常疗效更好（表1）.

表1 EGFR-TKIs治疗不同突变类型患者的临床结局*

■ 阿法替尼治疗 1023 例非经典 EGFR 突变患者的数据 [ESMO 摘要 -]

杨等人。已经建立了一个数据库 ()，其中包含 693 名在 RCT 和真实世界临床实践中接受阿法替尼治疗的非经典 EGFR 突变患者 [2]。

在今年的 ESMO 会议上，研究人员更新了数据库中 1,023 名患者的数据，包括更多关于特定突变的数据 [3]。患者还分为主要非经典突变（，，，），外显子20插入突变，突变，其他非经典突变和复合突变。主要终点是治疗失败时间（TTF）和客观反应率（ORR）。

结果显示，在TKI初治患者中，原发性非经典突变、复合突变和其他非经典突变（包括和）患者在阿法替尼一线治疗中的TTF为12. 6、11.5 和 10.7 个月（图 1），对于某些特定的外显子 20 插入亚型，ORR 分别为 59%、64% 和 64%（ A763、M766、N771、V769）和耐药突变 (,,,) 也有活性（表2）.

图1 不同突变类型新治疗TKI患者的TTF

表2 不同突变类型TKI初治患者的TTF和ORR

■阿法替尼治疗中国人群晚期肺腺癌非经典突变的疗效[WCLC -P50.07]

EGFR-TKI在非经典EGFR突变患者，尤其是极罕见非经典突变患者中的临床应用价值尚不清楚。2021 WCLC 会议发表了一项基于中国电子病历的单中心、单臂、回顾性研究，收集了 2017 年 1 月至 2021 年 1 月阿法替尼治疗 IIIB/IV 期非经典突变的 42 例疗效数据。肺腺癌患者[4]。结果显示，患者的ORR为50.0%，中位TTF为11.7个月（95%CI：8.5 18.3）（图2），其中，突变患者的TTF中位数分别为15.0、11.7和16.6个月。在具有极其罕见突变的患者中，TTF 中位数为 10.0 个月，ORR 为 50.0%。阿法替尼在一组特定的罕见突变类型中表现出临床活性，包括EGFR和/，一名患者的TTF>1年，表明阿法替尼对非经典突变患者具有良好的治疗效果。

奥希替尼都有哪里产的_奥希替尼印度版多少钱_奥希替尼耐药c797s

图2 非经典突变患者接受阿法替尼治疗的TTF

■ 治疗EGFR外显子18突变的已发表数据的患者水平分析 [ESMO -]

非小细胞肺癌（）中约有 5% 的 EGFR 基因突变位于外显子 18。目前关于特定 EGFR-TKI 治疗单外显子 18 突变的前瞻性数据有限。

2021 年 ESMO 会议报告了一项新研究，该研究分析了用单一 EGFR-TKI 治疗的外显子 18 突变患者 [5]。从检索到的 45 篇文章中，包括 143 篇患者级别的报告。

结果显示，单外显子18突变64例（37例），复合突变79例（2个突变75例，3个突变4例）。阿法替尼治疗的中位 PFS 为 17 个月（n=15）；其次是厄洛替尼（8.4 个月；n=49）；吉非）（7 个月；n=7 0）；奥克替尼（7个月；n=6）和伊克替尼（2.3个月；n=3）（图3）。配对分析表明，与与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼与更长的中位 PFS 相关（P=0.@ >01）。

图 3 按药物分层的 PFS

■ 在临床实践中接受阿法替尼治疗的老年患者：研究的最终结果 [ESMO 摘要 -]

老年人肺癌的患病率很高，但这些患者在临床试验中很少被研究，导致其最佳治疗方案的临床实践存在不确定性。德国前瞻性非干预研究包括高比例 (43%) 70 岁或以上的患者，并研究了一线阿法替尼治疗在临床实践中的有效性和安全性。今年的 ESMO 会议宣布，这项研究是针对老年人的。亚组的事后分析的最终结果[6]。

研究表明，虽然老年患者的 ECOG PS 较差，合并症指数≥1 的患者比例较高，但似乎并不影响阿法替尼的疗效（图4）。此外，阿法替尼在老年患者中的安全性患者与年轻患者相似，没有新的安全信号。

图 4 不同年龄组（

概括

EGFR-TKIs积累了越来越多的真实世界数据，是非经典EGFR突变患者的首选，在很大程度上应被视为标准治疗。

阿法替尼在非经典突变方面的研究数据不断深化。除了主要的非经典突变、复合突变、其他突变（包括and）和某些特定的外显子20插入突变外，还包括外显子18突变。亚型和极其罕见的非经典突变。

阿法替尼在老年患者中安全有效，为临床上老年患者的治疗提供了参考。

解决EGFR-TKIs耐药问题：提高耐药突变检出率，优化后续治疗模式

■ 中欧和东欧晚期患者的真实EGFR和T790检测模式 [ESMO -]

奥希替尼耐药c797s_奥希替尼印度版多少钱_奥希替尼都有哪里产的

在 1/2 代 EGFR-TKI 一线治疗失败后，大约一半的晚期 EGFR 突变患者因继发性突变而产生耐药性。

该研究是一项病史回顾研究()，探讨了中欧和东欧8个国家接受1/2代EGFR-TKI治疗的患者的真实世界治疗模型、临床结果和EGFR/检测状态。本次 ESMO 会议报告了研究中来自 4 个国家的汇总数据 [7]。共审查了来自 25 个研究中心的 389 份病历。

结果显示，298例（77%）一线使用TKI后进展的患者中，检测200例（67%），其中115例（58%）阳性（图5），说明试验正在进行中）在驱动二线治疗中，突变率接近60%，后续三代TKI治疗可以继续。三分之一的患者在一线治疗失败后没有接受检测。在现实世界的临床实践中，应提高耐药突变的检出率。进一步延长患者的无化疗间隔。

图5 一线EGFR-TKIs治疗后疾病进展患者的检测模式

■ EGFR-TKI 一线治疗的 PFS 是奥希替尼治疗突变患者的强预后因素 [ESMO 摘要 -]

奥希替尼已成为一线 TKI 进展后晚期或转移性突变患者的标准治疗方法。在现实世界的实践中，一线 EGFR-TKI 治疗对二线奥希替尼治疗是否具有预后价值？四川大学华西医院最近的一项研究探讨了这个问题[8]。

无论是单变量分析还是多变量分析，一线EGFR-TKIs治疗的PFS都是二线奥希替尼治疗的预后因素（多变量分析HR：0.970，95% CI：0.948 -0.993, P=0.011）. 与 PFS 小于 13 个月的患者相比，PFS 大于 13 个月的患者接受一线 EGFR-TKI 治疗的预后为在二线奥希替尼治疗中效果更好（中位 PFS：17 对 10.2 个月，P =0.009）。

此前多项研究表明，一线阿法替尼治疗的PFS优于第一代EGFR-TKIs[9-12]，因此阿法替尼序贯奥希替尼与第一代EGFR-TKIs序贯奥希替尼相比，还将有更好的预后。

■ 在现实世界中，阿法替尼继奥希替尼治疗晚期获得性突变 [WCLC -P51.05]

EGFR-TKI一线治疗耐药后，生存结局高度依赖后续治疗的有效性和实施情况。阿法替尼后接奥希替尼的治疗模式此前已在现实世界研究中得到证实：其OS>3年令人鼓舞。

今年 WCLC 会议上发表的一项新研究不仅报道了非经典 EGFR 突变患者在现实世界中使用 EGFR-TKI 的治疗结果（WCLC -P50.03），而且评价了阿法替尼后继奥希替尼治疗获得性突变晚期患者的治疗模式[13]。

总体而言，患者的中位 TTF 和 OS 分别为 27.7 和 36.5 个月（图 6）。大多数患者是亚洲人（61.8% )，亚洲患者和亚洲突变患者的中位 OS 分别达到了 42.3 和 43.8 个月。 4.2%/6.8%）和液体活检（阿法替尼/奥希尼布治疗前：3.1%/29.8%的利用率）还在低，更多地应用这些技术可能使更多接受靶向治疗的患者受益。本研究证实了之前的研究结果，并在常规临床实践中考虑使用阿法替尼序贯奥希替尼治疗模式，尤其是在亚洲。

图 6 阿法替尼序贯奥希替尼治疗患者的中位 TTF 和 OS

■奥希替尼治疗EGFR突变的疾病进展模式及随访[WCLC -P51.04]

在现实世界中，对奥希替尼二线治疗后的疾病进展 (PD) 和后续治疗模式知之甚少。最近在今年WCLC会议上发表的一项基于电子病历的回顾性研究报告了这一点[14]，在奥希替尼治疗期间，胸部的PD（77.3%）超过了骨骼（2 ) 9.5%) 或大脑 (20.5%) 更频繁。PD 优先影响先前有转移的器官。PD 后，98 名患者中有 70 名（71%）接受了后续治疗。PD后治疗包括：细胞毒化疗（51.4%）、奥希替尼继续治疗（27.1%）、放疗（14.3%）、另外两种EGFR -TKI 治疗（4.3%）和免疫检查点抑制剂（2.

表3 奥希替尼二线治疗进展后的随访

奥希替尼印度版多少钱_奥希替尼耐药c797s_奥希替尼都有哪里产的