奥希替尼耐药后多孤立性进展可继续用

高效低毒的靶向药物难以摆脱耐药问题。第三代EGFR王牌药物奥希替尼（，）也是如此。对此，近期发表的多项研究，均声称奥希替尼在耐药后仍可继续使用，并可继续受益，其原因与神奇的“局部进步”密切相关。今天小编就分享这些研究，同时介绍不同进展模式的治疗方案选择，为EGFR耐药患者提供临床参考。

研究1：奥希替尼耐药后单独进展，局部治疗可提高获益

一项瑞士研究分析了 50 名 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌 () 患者对奥希替尼耐药后的进展模式。共有 36 名服用奥希替尼的患者 (72%) 产生了耐药性，并被评为疾病进展的 PD。在这些患者中，72% 出现孤立性进展，28% 出现全身性进展。进展部位包括肺、骨、淋巴结、肝、胸膜和脑。奥希替尼治疗孤立性进展的中位持续时间达到 19.6 个月，比全身进展（7 个月）长，但两种进展模式（从开始使用替尼到死亡）的中位 OS 确实在 0.1m 处没有差异。

13例孤立进展患者接受了局部治疗，中位OS​​比未接受局部治疗的孤立进展患者长，未达到vs20.2m（下图）。

研究的重点是大多数奥希替尼耐药模式是孤立的进展。尽管这些患者的中位 OS 与全身进展的 OS 相似，但在加用局部治疗后，生存率可以显着提高。得到扩展。此外，孤立性进展的患者可以从奥希替尼中获益更长的时间，达到19.6m，全身进展仅为7m。这个结论提醒患者在奥希替尼耐药后不要急于换药，冷静判断进展方式，或许可以继续使用。下面将向您展示一项可以从耐药后继续使用奥希替尼中受益的研究。

研究2：耐药后继续使用奥希替尼可使生存期延长近一倍！

该研究回顾性分析了美国 MD 和癌症中心 118 名接受过奥希替尼治疗的晚期突变患者。

研究中观察到的 PFS（无进展生存期）分为两类：

①PFS1：从开始使用奥希替尼到疾病进展的时间。

②PFS2：疾病进展后继续使用奥希替尼的患者，为从开始使用奥希替尼到第二次疾病进展的时间。

OS（​​整体生存）也分为两种：

①OS1：从开始使用奥希替尼到死亡的时间。

②OSDx：从确诊到死亡的时间。

结果显示，总体患者的中位PFS1为8.4个月，中位OS​​1为25.2个月，OSDx为71.9个月。共有 62% (47/76）患者在进展后继续使用奥希替尼，中位 PFS2 为 12.6 个月。

这 47 名患者中有 45% 接受了姑息性放疗以治疗孤立的转移灶，包括骨、肺、淋巴和脑。这种在治疗中加入局部放疗的方法也是研究中患者应对耐药性最常用的方法，效果显着，成功延长了放疗患者的PFS2，即15.5mvs 15.5m vs 非放疗患者8.2m。而在这些耐药后继续服用奥希替尼的患者中，加用放疗也降低了疾病再进展的发生率，化疗患者的PD率为62%，而未放疗的患者为77%。

26 名患者在奥希替尼耐药后改用其他方案。与继续使用奥希替尼的患者相比，停用奥希替尼的患者中位OS1更短，为6..2m（如下图），说明奥希替尼耐药后继续使用可使生存期延长近一倍，患者可奥希替尼联合局部治疗仍可继续获益。

在研究中，约一半对奥希替尼耐药的患者接受了奥希替尼联合放疗并再次成功获益。研究人员认为，有效的可能原因是局部放疗可以减轻亚克隆肿瘤的负担。同时，大多数癌细胞对奥希替尼仍然敏感，可以继续被药物抑制。两者合用具有良好的协同抗毒作用。

分析

以上两项研究告诉我们，对第三代药物奥希替尼耐药后，大部分进展模式为孤立性病变。对于此类患者，不必急于换药，继续使用奥希替尼配合局部治疗。这样既能延长生存期，又能降低再耐药的发生率，是目前效益最大化的治疗方案。最新的NCCN指南也推荐根治性局部治疗+奥希替尼可用于以下三个进展组：

①无症状进展缓慢

②脑部局部病变

③全身孤立性病变

当然，对于多发性转移瘤，指南建议改变用药方案。事实上，除了局部进展和全身进展的分类，对耐药性的影像学判断还可以细分为单独增加原发肿瘤、单独增加转移瘤或增加原发肿瘤和同时转移瘤。宋勇教授发现这三种进展模式的发生率和预后存在较大差异，对临床治疗方案的选择具有参考价值。

研究3：三种不同进展方式预后不同，用药讲究

该研究纳入了南京金陵医院的 41 名晚期患者，所有患者均对 EGFR 靶向治疗耐药。本研究将影像学耐药的进展模式分为三种类型：

方式一：原发肿瘤单独增大。

模式2：出现新的转移灶，或转移灶扩大。

3型：原发灶和转移灶同时扩大。

分析发现，三种进度模式的比例分别为模式19.5%、模式二31.7%和模式三48.8%。结果显示，三种不同进展模式的患者的PFS也存在较大差异，P=0.0084。中位 PFS 如下：

模式 1：6 个月；模式2：11个月；模式 3：10 个月。

就 PFS 而言，如果患者的转移灶出现进展，无论是单纯转移进展的模式 2，还是转移和原发肿瘤同时进展的模式 3，他们都有更好的无进展生存期。

EGFR靶向耐药治疗

作为回应，研究人员提出了不同的治疗方案：

1.仅原发肿瘤进展的患者可以先继续EGFR靶向药物联合抗血管药物治疗，其次是化疗或化疗联合抗血管生成治疗。

2.仅出现转移进展的患者，继续靶向药物治疗，加上转移灶的局部治疗（放疗或手术）。

3.对于原发灶和转移灶同时进展的患者，化疗或化疗联合抗血管药物，应作为二线治疗。

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值得注意的是，以上三种方案以及本文前两项研究的结论都集中在影像学进展模型上。药物方案的临床选择还应考虑基因突变。只有影像学（CT/MRI）结合基因突变和综合分析，才能制定出最合适的患者选择方案。以下是EGFR靶向药物思路供参考。

奥希替尼耐药后基因突变的机制非常复杂繁琐，包括共突变（顺/反）、缺失、激活新通路（MET扩增、BRAF突变、HER2突变）、病理转化（SCLC转化）等等。奥希替尼耐药的后处理见

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最后总结一下本文的主要思想

1.第三代药物奥希替尼耐药后，局部进展是主要因素，患者可继续使用奥希替尼联合局部治疗获益。

2.影像学下的进展模式可分为三种，对临床选药具有重要的指导意义。

3.当EGFR突变靶向治疗在各个阶段出现耐药时，应积极进行基因检测，选择靶向药物进行精准治疗，克服耐药性。

参考资料：

1..:.2019

2...2019

3..----.2018

4..---.2018

5.2019 第三版 NCCN 非小细胞肺癌指南