肺腺癌的分子靶向治疗靶点（一）——多种基因突变

随着分子生物学的发展，基因突变、异常表达等多种分子机制已被证实与发病机制和耐药性有关。目前，多种分子靶向治疗药物已投入临床使用或正在进行临床试验。

一、肺腺癌的分子靶向治疗靶点

1、酪氨酸激酶抑制剂靶点：

FDA 批准的最早的腺癌靶向药物靶点是 EGFR 酪氨酸激酶区域突变和 ALK 重排。这两种药物通常被称为酪氨酸激酶抑制剂（以下简称 TKI）。目标如下：

(1）EGFR

大约 20% 的肺腺癌患者发生突变，突变在非吸烟者和亚洲人群中普遍存在，在亚洲患者中高达 60%。大多数突变发生在 EGFR 激酶区域的外显子 18-21。 EGFR的主要突变如下表：

两种最常见的 EGFR 突变是外显子 19 缺失（15 个碱基对缺失编码 E746-A750）和外显子 21 突变，约占 TKI 敏感腺癌的 90%，其他 TKI 敏感突变是外显子 21 和外显子 18 . 外显子20突变与TKI的原发性和继发性耐药有关。此外，TKI原发耐药与KRAS突变和ALK基因重排有关，继发耐药与组织学转化（ to SCLC、EMT）有关。另一种耐药机制是 MET 扩增，即 /AKT 通路的信号激活，这发生在大约 1% 至 2% 的肺腺癌患者中，导致 5% 至 20% 的 TKI 耐药。肿瘤中的其他遗传相互作用，如 EGFR 信号通路下游基因的突变和 HER2 扩增，也有助于 TKI 耐药。

(2)ALK重排与ROS-1融合

EML4-ALK 融合基因存在于近 5% 的肺腺癌患者中，导致 EML4 编码的蛋白质的 N 端与 ALK 编码的受体酪氨酸激酶的跨膜信号部分融合。 ALK 的激活导致细胞增殖、存活、迁移和细胞骨架重组的变化。 EML4-ALK融合患者具有特定的临床和病理特征，如年轻、不吸烟、晚期、分化差、实性和筛状组织，具有粘液性和印戒细胞样特征。

一小部分腺癌的 Ros-1 受体酪氨酸激酶基因发生重排，从而导致该通路连续激活。这种重排通常表现在CD74和中，这种重排发生在1%的腺癌中，克唑替尼被认为在含有ROS-1融合基因的肿瘤中具有活性。

2、其他分子变化

(1）KRAS 突变

存在于大约 30% 的肺腺癌中，具有低分化特征并且与吸烟史显着相关。目前没有具体的治疗方法。

(2）/AKT/mTOR通路突变

包括，AKT、PTEN突变，存在于腺癌和鳞状细胞癌中，该突变是致癌的，在该组中最常见，并且可以与腺癌中的其他突变共存。 /AKT/mTOR 通路的突变增加了对 mTOR 抑制剂依维莫司的敏感性。然而，早期的临床试验表明，靶向该途径的药物仅能产生部分反应。

(3）BRAF 和 HER2 突变相对于其他突变发生率较低。最近发现了两个新的改变：和 NRG1 重排。融合基因似乎存在 3% 没有其他突变 NRG1 重排似乎主要存在于浸润性腺癌患者中。两个突变可能是特定的药物靶点。

二、肺鳞状细胞癌的潜在分子靶向治疗靶点

在鳞状细胞癌中，确定了几种推定的致癌基因驱动。大多数包括 /AKT/mTOR 和 RAS。初步数据表明，FGFR 抑制剂对扩大的肺鳞状细胞癌和携带 DDR2 突变的鳞状细胞癌有效。正在使用抑制剂研究一小部分具有其他潜在癌基因（EGFR 8、MET、A、IGF-1） 的突变或扩增。

三、获批的分子靶向药物：

1、靶向 EGFR 的 TKI：

(1）厄洛替尼：是一种人表皮生长因子受体1型/表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。其适应症为：既往接受过至少一种化疗方案（含铂方案）晚期治疗失败后（包括局部晚期和转移性）；4周期铂类一线化疗后病情稳定的晚期维持治疗；EGFR敏感突变晚期一线治疗。

(2）吉非替尼：选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。适应症：EGFR-TK基因致敏突变患者的高级一线治疗；既往接受过高级化疗。

(3）盐酸埃克替尼：是我国完全自主产权的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是EGFR-TK基因敏感突变晚期患者的一线治疗药物；在化疗晚期，该研究是在我国开展的非劣效性III期临床试验，比较埃克替尼和吉非替尼二、三线治疗未选择的晚期患者的疗效和安全性。也是全球首个比较两种EGFR-TKI头对头比较的III期临床研究，结果表明埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼，腹泻这种常见不良反应的发生率，埃克替尼组显着低于吉非替尼组。

(4）阿法替尼：可抑制包括EGFR和HER-1在内的整个HER家族。可用于EGFR敏感突变的转移性非鳞状细胞癌的一线治疗，也可用于化疗晚期进展患者的二线治疗。

2、用于 ALK 重排的 TKI：

(1）克唑替尼：靶向 ALK 和 ROS 的小分子抑制剂1、MET，用于晚期 ALK 重排患者。

(2）色瑞替尼：针对ALK和IGF-1的小分子抑制剂，用于ALK阳性克唑替尼治疗后出现进展或不耐受的患者，部分中心转移患者对其有反应。

3、其他药物：

(1）重组人内皮抑素：联合长春瑞滨和顺铂化疗方案治疗III/IV期初治或复治。

(2）西达本胺：是一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，属于表观遗传调控类靶向抗肿瘤药物，主要用于外周T细胞淋巴瘤二线治疗，该药联合临床试验治疗肺癌的化疗药物正在进行中。

4、其他：

(1）贝伐单抗：一种与VEGF结合的重组人源化IgG1单克隆抗体。可用于无咯血史的非鳞状细胞癌患者。

(2）西妥昔单抗：联合顺铂/长春瑞滨，是治疗晚期无EGFR突变和ALK重排的一种选择，NCCN指南为2B推荐，部分临床认为无临床意义。

(3）尼妥珠单抗：一种重组人源化EGFR单克隆抗体，可阻止EGF和TGFα与EGFR结合，抑制酪氨酸激酶的活性，目前处于临床研究阶段。

（4）：PD-1/PD-L1 免疫疗法，已获批准或欧盟批准用于先前治疗的晚期或转移性鳞状细胞病。

(5）：人源化anti-2单克隆抗体，已获美国FDA批准用于晚期治疗。

(6）：一种人源化抗EGFR单克隆抗体，III期临床试验，联合吉西他滨和顺铂治疗鳞状细胞癌显示疗效，非鳞状细胞癌临床试验正在进行中。

(7）()：是第一个针对EGFR的全人源化单克隆抗体，临床试验正在进行中。

(8）()：抗EGFR：临床试验进行中。