贝伐珠单抗及培美曲塞在治疗相关临床研究-2015

治疗相关临床研究 NP-AVS-2015 中的贝伐单抗和培美曲塞。 04-017 2017. 04 • 本幻灯片仅供内部学习，不得用于产品推广和商业传播。详细处方信息请参见国家食品药品监督管理局批准的药品说明书。 • 罗氏集团的员工有义务确保内部材料不被任意扩充。如果外部专业人员要求提供未经批准的处方信息，请联系： 医疗信息官 (MIO)： 。 选项 7 学习交流 Paz-Ares 等 非鳞状晚期非鳞状细胞癌患者一线培美曲塞联合顺铂后维持培美曲塞与安慰剂的 III 期临床试验最终 OS 结果 mPFS(pem)3.9m vs (pl)2距维持治疗 0.6m（独立评估） HR=0.64 95%CI PS0-1 培美曲塞+BSC (n=359) 安慰剂+BSC (n=180) 随机 PS=0- 1 N= 539 PD 退出组 DCR PD 分层因素：PS（0 vs IV CR/PR vs SD：研究设计 Luis 等人，2012，ASCO，口头，7507# 主要终点：PFS 次要终点：ORR AE OS 学习交流 n= 359 计划 n=180 中位年龄 61 岁 62 岁 <65 岁 66 62 男性% 56 62 白种人 % 94 95 前吸烟者 76 80 非吸烟者% 23 19 PS 0% 32 33 PS 1% 68 66 PS 2/3% 0 .

3 IV% 91 90 腺癌% 86 89 大细胞癌%：基线状态 > PD69 84 AE 18 肺癌 0.8 0.6 不良事件/毒性：治疗终止概述 =359)=4。一月安慰剂 (n=180)=2. 八月 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 1215 18 21 24 27 30 33 时间 (月) HR=0.60 (0.50–0.73) P70 岁 (n=92) 年龄 65 岁 (n=189( 其他组织学类型 (n=32) 大细胞癌 (n=36) 腺癌 (n= 471F 10 学习交流 PPT：一线治疗后 CR/PR vs SD 亚组 OS Luis, et, al, 2012, ASCO, oral, 7507# 0.

70 0. 75 0. 83 0. 82 0. 73 0. 75 0. 89 0. 82 0. 71 0. 81 0. 44 0. 80 0. 0 0. 5 1. 0 1. 5 2 .0 所有随机患者（N=539) IV 期（n=490) IIIB 期（n=49) 完全缓解/部分缓解（n=234)诱导治疗后疾病稳定 (n=285) 随机化前 ECOG PS (n=363) 随机化前 ECOG PS (n=173)不吸烟 (n=11< @7) 吸烟) n=418) 男性 (n=313) 女性 (n=226) 70 岁 (n=92) 65 岁 (n= 189 (其他组织学类型 (n=32) 大细胞癌 (n=36) 腺癌 (n=471) 0.78 0.79 0.82 0 .81 0.76 0.82 HR CR/PR HR 0.81 SD HR 0.76 自随机化（月） 1827 36 1827 36 HR (95%% CI) 培美曲塞更好 安慰剂更好 11 学习交流 PPT: ,et,al,2012,ASCO,oral,7507# Pem n=359 Plan=180 G1 /2 疲劳 17.

5 4.7 10.6 1.6 1.1恶心13.4 0.6 2.2贫血11.7 6.4 4.4 4.4 0.6呕吐7.5 0.3 0.3 1.1粘膜炎/口腔炎症5.8 0.6 0.6 2.2神经系统5.3 0.3 0.3 0.3 6.1 0.6中性粒细胞减少5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.8 0.6 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8学习ppt：结果。表明接受一线培美曲塞治疗的非鳞状晚期患者继续使用培美曲塞维持治疗与安慰剂相比显着提高了患者的生存率。亚组分析中生存获益也相同（CR/PR组和SD组一线治疗后）是首个对原药维持治疗的研究，支持其作为晚期治疗过程中的治疗模式患者 Luis, et, al, 2012, ASCO, oral, 7507# 13 PPT Q&A Q1：您如何看待和比较研究和研究？该研究的 OS 结果令人印象深刻，这与 的 OS 结果有何关系？两项研究的结果不能一起比较。为评价两种基于贝伐克的一线化疗方案诱导治疗后单药或双药维持治疗的疗效，临床疗效来源于诱导和维持两阶段。

注册人群不同。一线患者入组。这是该研究的维持治疗阶段，入组患者处于维持治疗阶段。 ：随机时间的 PFS。在该研究中，接受培美曲塞/顺铂诱导治疗的患者中，只有 57% 的患者在 4 个周期后真正实现了疾病控制，并可以接受维持治疗。重要的是要了解该研究的中位 OS 结果是在接受维持治疗的非进展人群中获得的。这一结果并未反映在 4 个周期的诱导治疗前无法接受维持治疗的疾病进展患者的 OS。 14 学习交流PPT Q&A Q1：您如何看待和比较学习和学习？研究的 OS 结果令人印象深刻，这与 的 OS 结果有何关系？在讨论阿瓦斯汀和培美曲塞的联合用药时：一项 III 期研究的最新数据显示，在阿瓦斯汀/培美曲塞/顺铂诱导治疗后接受阿瓦斯汀+培美曲塞维持治疗的患者的 PFS 前所未有地提高了 10.2。与 6.9 个月的类似患者群体的中位 PFS 相比，这是有利的。含阿瓦斯汀方案的总生存期最长，接受持续阿瓦斯汀维持治疗的患者总生存期超过 18 个月。

接上页 15 学习交流 PPT Q&A Q2 2012 ASCO 大会上公布的结果显示培美曲塞+BSC 维持治疗与安慰剂+BSC 之间存在显着的OS 差异，且前者的OS 结果更好。培美曲塞化疗在美国和欧洲被批准用于一线和维持治疗。 16 学习与交流 PPT Q&A Q4：您如何看待阿瓦斯汀和培美曲塞的联合治疗？有没有证据支持两种药物联合治疗的耐受性，维持期的耐受性对患者也很重要？重要的。在该研究中，阿瓦斯汀加培美曲塞维持治疗耐受性良好，阿瓦斯汀相关毒性的发生率较低。在插头组中，患者平均接受了 11 个周期的阿瓦斯汀 + 培美曲塞联合治疗。作为维持治疗，阿瓦斯汀没有显示出任何累积毒性。此外，研究中延长化疗作为维持治疗显着增加了 3/4 级 AE 的发生率，例如：贫血 (6.4%)、中性粒细胞减少 (5.8%) 和疲劳 (4.7%)。这导致 18% 的患者停止治疗。继续阿瓦斯汀维持治疗是一种循证治疗策略。 17 PPT Q&A Q5：您如何看待本研究中的3个月操作系统收益？该研究的主要终点是中位 PFS，与安慰剂相比，培美曲塞组的 PFS 改善仅为 5 倍以上。该值的任何差异可能是由于后期线治疗所致。

仅限于 4 个周期的铂双药诱导治疗不是这些患者的标准治疗；因此，相对于标准治疗，安慰剂组的患者可能被认为“治疗不足”。维持治疗研究中的安慰剂对照设置需要等到疾病进展的标准得到满足才能开始二线治疗；例如，肿瘤生长但低于 20% 的患者可能无法开始二线治疗。 18 学习交流PPT Q&A Q6：研究的OS 结果与研究报告的OS结果有什么关系？并且都是以 PFS 作为主要终点和 OS 作为次要终点的共同维持临床研究，但该研究不足以比较维持治疗组之间的 OS。 组诱导后的中位OS为15.7个月，而+培美曲塞组的中位OS为19.8个月，虽然差异无统计学意义，但优于对照组近4个月。该研究的OS为（16.9个月vs 14个月）但存在统计学差异，可以认为是样本量的关系。共有 939 名患者入组，在维持阶段，即随机化后，为 2：新分配。 19 学习交流 PPT 贝伐单抗维持治疗与紫杉醇/卡铂加贝伐单抗后继贝伐单抗维持治疗的 IIIB 或 IV 期非鳞状 III 期随机 III 期研究 20 学习交流 PPT 治疗直至 PD 治疗直至 PD 主要终点：OS 次要终点：ORR , 疾病控制率, PFS, TTP, 安全性, QoL, 药代动力学, 转化研究 分层因素: 疾病阶段, 可测量, ECOG PS, 性别 贝伐单抗 III 期研究 贝伐单抗 15 mg/kg 抗培美曲塞 q3w(n=442) 贝伐单抗 15 mg/kg q3w(n=298) 贝伐单抗 15 mg/kg q3w (n=292) 贝伐单抗 15 mg/kg 卡铂+紫杉醇 q3w (n=443)@ > 非鳞癌（n=900) JD, et al.

2012 年。 21 学习交流 PPT：最终患者分布 939 名患者接受随机化 1 比例） Pem+Bev 组 n=292 Pem+Cb+Bev 组 n=472 Pac+Cb+Bev 组 n=467 (460) PD 276 Any AE 61 患者决定 33 医生决定 40 其他 19 死亡 - 研究疾病 12 - 研究药物相关 - 其​​他 AE11 (454) PD 251 任何 AE 67 患者决定 49 医生决定 40 其他 15 死亡 - 研究疾病 11 - 研究药物相关-其他 AE15 筛查 1259 名患者 320 名患者筛查失败 30 名患者未治疗 24 名患者未治疗 Bev 组 n=298 64% 62% JD, et al. 2012. 22 PPT* 一些患者缺乏这些特征的数据；计算相应的百分比. 肺癌分期系统第 6 版. ITT=意向治疗 Pem+Cb+Bev (n=472) Pac+Cb+Bev (n=467) 年龄 64. 7 (29. 5-86. 2) 70 (%) 75.

0 72.4 男性 (%) 53.2 53.2 白种人 (%) 86.7 84.8 非裔美国人 (%) 8.9 11.1 曾经吸烟 (%) 89.4 87. 5 ECOG PS 43.944.4 疾病 IV 期 89.890.1 组织学 (%) 腺癌 80.1 78.3 大细胞癌 1.7 3.2 其他 18.2 18.5 先前治疗的脑转移瘤 (%) 11.0 11.1 : 基线特征* (ITT) JD, et al. 2012. 23 学习交流PPT：药物暴露Pem+Cb+Bev Pem+Bev (n=442) Pac+Cb+Bev Bev (n=443) ()) (包括感应）周期）ITT（1-39)维护人口10（4-41)（5-39)JD, et al. 2012. 24 学习交流PPT 1215 18 21 24 27 30 33 36 39 自诱导时间（月） 0.00.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pem+Cb++Cb+Bev 中值 OS 12.

613.4 HR (95% CI); 1.0(0.86, 1.16); P=0.949 27.827.2 生存率 (%) 52.754.1 24.421.2: OS (ITT) JD, et al. 2012. 25 学习交流 PPT Pem+Cb+Bev Pac+ Cb+Bev 中位 PFS 6.05.6 HR (95% CI); 0.83( 0.71, 0.96); P=0.012 26.923.3 TTPD 7.06.0 HR (95% CI); 0.79(0.67, 0.94); P=0.006 ORR 34.133.0 1215 18 21 24 27 30 33 36 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0 .9 1.0 自诱导时间（月）：PFS (ITT) JD, et al. 2012 . 26 学习交流 PPT Pem+Cb+Bev (n=292) Pac+Cb+Bev (n=29 8) 中位 OS 17.715.7 36.030.2 存活率 (%) 71.766.

5 34.526.5 探索性非随机亚组分析 1215 18 21 24 27 30 33 36 39 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0 .8 0.9 1.0 自诱导时间（月）等。 2013 ASCO 8012. : OS（维持治疗人员 27 学习交流 PPT 1215 18 21 24 27 30 33 36 0. 0 0. 1 0. 2 0. 3 0. 4 0. 5 0. 6 0. 7 0. 8 0 . 9 1. 0 自诱导时间（月） Pem+Cb+Bev(n=292) Pac+Cb+Bev (n=298) 中位 PFS 8.66.9 24.714.1 : PFS (维持治疗人群) JD, et al. 2013 ASCO 8012. 28 学习交流 PPT : -up (ITT) Pem+Cb+Bev (n=472) Pac+Cb+Bev(n=46< @7) 接受后续治疗的患者 250 (53.0) 276 (59.1) 99(21.0) 38 (8.1)=65 年) 基线ECOG PS 基线随机化 随机化非吸烟者/随机化前吸烟者 SD 先前对随机化的最佳反应 PR 0 为先前对随机化的最佳反应。

00。 20. 40. 60. 81. 01. 21. 41. 61. 82. 0 Bev+pem 更好 Bev 更好 Bev+pem 更好 Bev 更好 0.51 0.65 0.45 0 .63 0.42 0.63 0.02 0.42 0.62 0.60 0.54 0.17-0.70 0.40 0.29-0.68 0.43-0。 92 0. 26-0。 68 0. 43-0。 92 0. 00-462 0. 24-0。 74 0. 45-0。 84 0. 39-0。 90 0. 38-0。 78 0. 00. 20. 40. 60. 81. 01. 21. 41. 61. 82. 0 0. 75 1. 05 0. 95 0. 77 1. 02 0. 73 0. 02 0. 73 0. 85 0. 94 0. 79 0. 50-1. 13 0. 60-1。 83 0. 58-1。 57 0. 49-1。 22 0. 57-1。 84 0. 46-1。 15 0. 00- 462 0.32-1.66 0.50-1.21 0.59-1.52 0.51-1.25 HR 95%CI HR 95%CI HR (PFS) HR (OS) 等。 : 1044–1052, 2014.

等。 31：3004-3011。 2013. 59 学习交流 PPT 安全人群* Bev (n=120) Bev+pem (n=125) 不良事件 (%) 任何时候 (n=373) 维护阶段 (n=373) n =245) 任何时间 维持阶段 任何时间 维持阶段 任何不良事件 患者 57.1 19.6 45.0 21.7 56.0 37.6 中性粒细胞减少症 8.8 1.9 10. 0 9. 65. 6 高血压 8. 0 2. 4 6. 7 2. 5 16. 0 4. 8 肺栓塞 4. 0 0. 8 2. 5 1. 7 1. 6 0. 8 呼吸困难 3. 2 1.3 2.5 2.5 2.4 1.6 贫血 2.9 1.1 0.8 4.03.2 腹泻 2.4 0.5 0.8 2.41.6 疲劳 2.4 1 2.5 1.7 3.2 2.4 高血糖症 2.4 0.8 1.7 0.8 2.4 1.6 : 常见不良反应 3 级 *至少使用任何研究药物进行治疗 患者被纳入安全人群 Ahn 等人 EMCC 2011 60 学习交流 PPT：贝伐单抗 + 培美曲塞 + 顺铂在一线未选择的非鳞状细胞癌患者中继以贝伐单抗+培美曲塞+顺铂诱导治疗，在非进展患者中贝伐单抗与贝伐单抗单药维持治疗患者相比，接受抗培美曲塞双药维持治疗的患者PFS显着延长，达到主要终点等。

: 1044–1052, 2014. 等。 31：3004-3011。 2013. 61 PPT Q&A Q1：在研究设计中，诱导期的FPS和OS与随机化后的PFS和OS有什么区别，有什么意义？组，诱导治疗开始前。自随机化期：指完成诱导后，从随机化时间算起的时间。一个时间点是在诱导治疗开始之前，一个时间点是在诱导治疗之后。诱导期是指这4个周期的一线贝伐克+化疗。前者可以获得贝伐克联合化疗一线+原药维持治疗的总生存时间，随机化期为本研究重点关注的维持期贝伐克+培美曲塞vs贝伐克生存期的差异。 Q2：诱导OS可以理解为17.1个月+4个周期吗？不适当。 17. 1 月是一线诱导期没有进展的人群的 OS，至少进入随机化阶段。诱导 OS 包括在所有登记人群中。计算对象不同，不能直接添加。 62 学习与交流 PPT Q&A Q3：说明4个周期内出现进展的患者是否被排除在OS分析之外，最终有多少人进入分析。进入分析的是随机化后的人群，253例。

一线诱导 DCR 为 71.9%，即 71.9% 的患者没有进展，而随机分组的人群为 67.3%。 Q4：研究的主要价值是什么？含培美曲塞的联合方案是临床上最流行的化疗方案之一。 PFS在非鳞癌非选择人群中一线+原药维持取得最佳效果：10.2月63学习交流PPT问答 Q5：OS数据中P值缺失是否有统计学意义？ OS 会影响临床实践吗？虽然没有统计学差异，但对未来的研究实践很有意义。如果临床实践需要改变，就需要更多的改变。强有力的数据证明A+培美曲塞在维持治疗中更有效64学习交流PPT