本次研究肿瘤免疫的靶点及其配体以及配体的研究背景

免疫肿瘤学的发展使免疫疗法成为癌症治疗的有力工具，其中小分子可以调节适应性和先天免疫系统，并最终影响肿瘤微环境中的事件进程。与生物制剂相比，小分子药物具有可行性高、肿瘤微环境暴露量大、剂型多样、成本低等优点。目前，肿瘤免疫靶点和小分子配体的数据日益增多。系统研究肿瘤免疫的靶点和配体，探索中医药在肿瘤免疫中的潜在价值非常必要。本期【中医药肿瘤资讯】介绍由广东微生物研究所谢立伟团队和广州中医药大学方建松团队构建的中医药肿瘤免疫数据库。该数据库包括从文献中收集的 400 个肿瘤免疫靶标和相应的个体配体。 《中国药典》中618种中药和1493种复方制剂，相应的中药化学成分，供参考。

研究背景

肿瘤免疫(-)疗法是一种通过重新启动和维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应来控制和消除肿瘤的治疗方法。正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但肿瘤细胞通过免疫逃逸策略抑制机体免疫系统，不能正常杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫的各个阶段响应幸存下来。

目前，肿瘤免疫治疗主要包括单克隆抗体免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂。近年来，肿瘤免疫治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、前列腺癌等实体瘤的治疗中显示出较强的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已获美国批准。状态。 FDA批准用于临床。肿瘤免疫疗法因其卓越的疗效和创新性，在2013年被该杂志评为年度最重要的科学突破，并于2018年获得诺贝尔生理学或医学奖。肿瘤免疫疗法目前主要是大分子生物药物。与小分子药物相比，生物大分子药物存在一定的局限性。小分子肿瘤免疫药物发展迅速，已发现大量药物靶点和小分子配体在肿瘤免疫微环境中发挥作用。

同时，历史悠久的中药具有调节免疫、抗肿瘤的作用。例如，人参中的人参皂苷已被广泛研究并发现对人体免疫系统具有显着的调节作用。此外，已发现灵芝、黄芪、补骨脂等中药也有类似的调节作用。

鉴于肿瘤免疫靶点和小分子配体的数据越来越多，以及中药的免疫调节作用，系统研究肿瘤免疫靶点及其配体，探索中药的作用非常必要。在肿瘤免疫方面。潜在价值。

：中医肿瘤免疫数据库

广东省微生物研究所谢立伟团队和广州中医药大学方建松团队构建了中医药肿瘤免疫数据库()，其中包括从文献中收集的400个肿瘤免疫靶点和相应的配体分子，来自中国药典有618种中药和1493种复方制剂，对应中药的化学成分。这些数据及其相互关联的数据存储在数据库中，并制成在线网站供在线浏览和下载。此外，网站提供两个核心功能和MOA。该模块主要用于配体和化学成分的化学结构搜索，包括子结构、全结构和相似性搜索。对于配体库的化学结构搜索，可以查询到具有特定化学结构特征的配体分子，可以找到对应肿瘤免疫靶点的活性数据；对于中药成分库的化学结构检索，具体的化学结构可以通过表征某类化学成分以及中药的来源来查找。 MOA模块，网络药理机理解读模块主要针对中药和复方制剂。通过输入中药或复方制剂名称，建立中药-成分-靶点网络。这里的靶点是数据库中的抗肿瘤免疫靶点，同时这些靶点将用于KEGG通路的富集。数据库中的所有数据都可以从下载页面下载或通过API访问。

图1.数据库架构

数据库整体框架

首先从文献中提取肿瘤免疫学靶点（IO 靶点）。对于每个目标，使用公共数据库对蛋白质名称和基因名称进行标准化。然后从数据库中提取作用于每个IO目标的配体（ 24.0） ，活性阈值设置为10um，活性类型仅包括Ki、Kd、IC50、C50、何.方剂和中药选自中国药典（2015年版），中药种名采集使用Kew药用植物命名服务（Kew），化学成分为软件下载，整合了何氏的数据，数据库还综合分析了中药与肿瘤免疫的关系。

数据量统计

经过数据准备和归一化，共收集了文献中报道的 400 个不同的 IO 目标。共提取了 164 个这些目标和 126,973 个配体之间的 157,195 个配体-目标相互作用。此外，还收录了前期工作收集的1493个中药方剂和618个中药材。总共获得了独特的中药成分，并计算了它们与配体的相似性。结果表明，当相似度阈值为0.8时，68%的中药成分与至少一种配体相似；当阈值为 0.7 时，该百分比增加到 88%。当阈值为0.7时，20%的中药成分至少有50个相似配体；当阈值为 0.8 时，20% 的中药成分有 10 个相似的配体。中药化学成分与体内靶配体结构相似，显示了中药及其成分在免疫治疗药物开发中的广阔前景。

表1.数据库的数据组成表

数据浏览展示

选择一种天然产物（姜黄素）和一种中药（枸杞）作为案例研究，展示靶点识别和 MOA 探索如何促进中药在免疫肿瘤学中的研究。

姜黄素抗肿瘤靶点预测

为了证明数据库的实用性，我们首先选择了一个天然产物姜黄素作为研究案例，输入姜黄素的化学结构，通过全结构搜索，可以直接找到5个IO目标，通过相似度（阈值0.8）可以找到3个新靶点，2-2()、G/H 2()和and of 3()，其中最近刚刚证实姜黄素可以作用于，表明该数据库提供的化学信息学挖掘可以有效预测化合物的肿瘤免疫靶点，对于揭示天然产物的抗肿瘤机制具有启发意义。

表2.姜黄素肿瘤免疫靶点列表发现

枸杞免疫调节机制探索

枸杞是一种中药。研究发现，它可以通过调节免疫发挥抗肿瘤作用，但其分子机制尚不清楚。通过化学信息学、生物信息学和网络药理学方法，快速确定了枸杞的潜在分子靶点和通路。图2是枸杞的中药-成分-靶点网络图，包括242个化学成分和57个IO靶点，共产生761个关联。通路富集显示（图3），这些靶点与多种肿瘤相关，在肿瘤微环境中发现PI3K-Akt和VEGF信号通路与免疫功能密切相关。机制有很好的启示意义重大。

图2. MOA页面枸杞中药-成分-靶标网络图

图3.从枸杞中获得的KEGG富集P值最低的前20条通路

总结

小分子可以刺激免疫系统，对各种癌症产生反应，显示出巨大的抗癌潜力。中医药已被证明具有免疫调节功能和广泛的抗肿瘤作用，提示探索中医药与免疫肿瘤学的关系，将扩大我们对中医药免疫调节功能的认识，促进中医药抗癌的发现。天然产物。

这项研究结合了中医数据（处方、草药和成分）和免疫肿瘤学数据（IO 靶标及其小分子配体），开发了一个新的综合数据库 - 。此外，还开发了用于数据分析的化学信息学和生物信息学服务。为挖掘中药成分结构和IO靶向配体，数据库提供多种检索方式，帮助用户进一步探索中药有效成分，设计多靶点药物。

目前很多具有免疫调节功能的药用植物均未纳入本文，因为其中的中草药仅来自《中国药典》（2015年版）。这可能是未来的发展方向，需要进一步完善。是全球首个中草药免疫肿瘤学综合数据库，相信该数据库将为中医药和免疫肿瘤学的研究带来益处。

参考文献

刘Z、蔡C、杜J、刘B、崔L、范X、吴Q、方J和谢L(2020): A of on-... 11:439. doi: 10.3389/.2020.