如何想到要做有关贝伐珠单抗生物类似物的相关研究？

中山大学附属肿瘤医院张丽团队在期刊（点击查看详情）发表《贝伐单抗生物类似药联合紫杉醇/卡铂对比贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂治疗非鳞状非小细胞肺癌》 ”。编辑部诚邀本文第一作者杨云鹏分享研究团队的科研思路，看看他们是如何在自己喜欢的领域一步步培养成长起来的。

意外的相遇·杨云鹏

AME：您和您的团队是如何产生对贝伐单抗生物仿制药进行研究的想法的？在此之前是否进行过类似的研究？开发此类药物的目的是什么？

杨云鹏：过去，很多人对生物类似药的认识不准确，认为只在欠发达地区做，甚至有人认为生物类似药“很低级”。但这种情况并非如此。生物仿制药实际上是一个被广泛认可的概念。最早的生物类似药研究是在欧洲和美国进行的。例如，全球首个贝伐单抗生物类似药获批上市。它是一家美国公司研发的ABP 215药物。其效果与原药相近，但价格仅为原药的三分之一左右，大大降低了药物的价格。在对生物类似药的态度上，欧美也普遍提倡。

我们研究的贝伐单抗生物类似药实际上是一种单克隆抗体。研究得出结论，它在疗效和安全性方面与贝伐单抗高度相似，甚至可以一模一样，因此可以广泛应用于临床，价格与现有药物相比仅低40%左右。比如以前可能需要近2000元，现在只需要1000元左右。

这就是我们开发生物仿制药的原因。目的是降低药品成本，提高药品可得性，减轻医保和社会负担，让老百姓得到好的治疗，减轻支付压力，真正受益。

AME：您如何看待此类生物仿制药的临床评估？您在药品审批过程中遇到过什么困难吗？

杨云鹏：有些人可能会有疑问。贝伐单抗对结直肠癌和肺癌都有适应症。为什么选择肺癌？

对于一种抗肿瘤药物，一般选择PFS和OS进行研究，但对于生物类似药，无论是CDE标准还是欧洲药品管理局标准，都只看近期客观有效率的差异。因为之前的药物相似性的基础已经通过了，临床数据也有，自然是可以获批的。

选择总体中 ORR 最高的原因是为了观察更细微的差异。例如，在某种肿瘤类型中，ORR为50%，一旦有10%的差异，就可以观察到5%的ORR差异；如果 ORR 只有 20%，即使有 20% 的差异，也只能找到 4%。区别。因此，有必要选择 ORR 最高的肿瘤类型进行研究，这样才能观察到特别细微的差异。在中国，肺癌的ORR高于结直肠癌。

关于这个药，我们在和药监局沟通的时候得到的回复是，只要研究结果最终达到终点，那么贝伐单抗就会被纳入医保，这个可以直接纳入医疗保险；什么是适应症范围，这就是范围。该药虽然选择肺癌治疗，但适应症与原研药相同，对结直肠癌应该同样有效。

实际上，在国家层面，我们非常提倡生物仿制药的研发。虽然审核流程很严格，但只要严格按照程序进行生物类似药的生产过程，就可以减少不必要的顾虑，同事们也可以大胆使用。 AME：很多人更关心生物仿制药的效果。您还提到贝伐单抗生物仿制药与贝伐单抗具有相同的效果。可以给我们详细介绍一下吗？

杨云鹏：一般临床研究最关键的一点是要证明两种药物在临床试验中是等效的，但是不可控因素很多。即使最终的研究结果完全相同，两种药物之间也可能存在差异。生物类似药的开发策略不同于常规的新药开发，他更关注药物相似性研究和非临床相似性研究。

比如要证明它与贝伐单抗相似，那么就需要证明两者具有相同的氨基酸序列、相同的高层结构、相同的药代动力学、相同的毒理学。这是最重要的基础。在此基础上对人体进行临床研究，证明两者的实际功效是相同的。也就是说，在III期临床试验前多做些工作，对氨基酸序列的药代动力学做大量研究，终于敢大批量替代。

AME：是什么让这项研究与众不同？与以往的其他研究相比，它有什么优势？

杨云鹏：这项研究明确排除了EGFR基因突变的患者。 EGFR基因突变患者一线治疗不需要化疗，排除后更符合现有治疗标准；更重要的是，本研究关注客观缓解率（ORR），而贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂治疗方案中，EGFR突变患者和EGFR野生型患者的ORR不同，EGFR突变患者会更高，因此招募此类患者可能会导致 ORR 差异被排除，以帮助获得更准确的结果。

与 ABP 215 研究相比，本研究不仅包括诱导期，还包括维持期。与国内同类研究相比，维持期用药与诱导期一致，设计更加严谨。

基于这个非常扎实的研究设计，我们不仅观察了短期主要终点 ORR 的数据，还观察了长期 PFS 的数据，成熟度相当高，两组完全一致，并且在每个亚组中各组的分析都相似；否则ADA抗体的发生率非常低。所以无论是安全性、疗效还是免疫原性，这三个都达到了很高的标准，也希望通过这篇文章，大家可以更好的接受这个药。

AME：文章发表后，未来有什么问题需要进一步解决吗？是否有继续在该领域进行研究的计划？

杨云鹏：首先，研究还没有完全结束，我们最后会有一个总生存期的随访。如果总生存期的随访也达到与现在完全相同的结果，则提供了最有力的证据。其次，药物上市后，可能会在4期临床或真实世界研究中观察，以确认在其他肿瘤类型中是否有新的安全信号和疗效。最后，从药物开发的角度来看，生物类似药的意义之一是降低了许多临床研究的门槛。无论是整体抗血管生成治疗、靶向治疗还是免疫治疗，都具有良好的协同作用，也有利于制药公司未来制定联合治疗策略。未来我会做很多这种联合治疗的探索。策略。

AME：您是如何得知 TLCR 杂志的？将手稿提交出版需要多长时间？这本期刊与您过去投稿的期刊有何不同？

杨云鹏：了解到TLCR杂志是一件非常偶然的事情。当时就是想让大家尽快了解生物类似药的概念，以及我们药物的存在，所以就跟TLCR杂志副主编梁文华教授做了一些事情。沟通后表达了该药物的临床意义和比较完整的设计，并询问是否有兴趣。结果大获成功。投稿后，期刊很快就发了回复，过了两个多星期才决定录用，还有几个小问题要改。

我认为这是一个非常好的情况。作为投稿人，我认为AME 对这样高质量的原创论文非常重视，与编辑部有很好的沟通。 ，让我们有非常好的投稿体验，这样好的稿件愿意在这个平台发表。

中山大学肿瘤医院张莉团队·AME作者面对面

编辑部精心挑选了AME杂志发表的优秀论文，特邀作者总结亮点。文章内容如下。

发表的期刊：（点击查看期刊详情和影响因子）

文章标题：

贝伐单抗生物类似药联合紫杉醇/卡铂对比贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂治疗非鳞状非小细胞肺癌（加/为非非细胞肺癌）

内容亮点

这是贝伐单抗生物仿制药加紫杉醇/卡铂与贝伐单抗加紫杉醇/卡铂在局部晚期（局部治疗不适合）或转移性疾病患者中的头对头比较 随机、双盲、多中心 III 期临床鳞状非小细胞肺癌的研究。本研究的目的是评估生物仿制药的疗效、安全性和免疫原性。本研究共入组450例无EGFR敏感突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，224例患者入组，226例患者入贝伐单抗组。入组患者接受贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂化疗6个疗程，6个疗程后疾病未进展的患者接受贝伐单抗维持治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒副作用。中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均建议将客观缓解率作为评估生物仿制药研究的主要终点。因此，本研究的主要终点是独立疗效评估委员会评估的客观缓解率（ORR）。结果显示，两组客观缓解率具有可比性，组为44.3%，贝伐单抗组为46.4%，证明两者疗效相似。此外，贝伐单抗组的无进展生存期（PFS）为7.6个月和7.8个月，也没有显着差异（P = 0.999)。最后，两组的安全性、免疫原性等指标也相近。

这项研究有两个主要亮点。首先，虽然 ORR 被公认为生物类似药研究的主要终点，但不可否认的是，PFS 等长期疗效也是一个重要的考虑因素。这项研究是贝伐单抗生物仿制药的第一项临床研究，报告了成熟的无进展生存期。截至2019年5月22日，该组PFS成熟度为78.3%，贝伐单抗组为77.3%。在如此高的成熟度下，两组的PFS基本相同，具有很高的说服力，再次验证了两者疗效的相似性。此外，具有致敏 EGFR 突变的患者在入组时被排除在本研究之外。以往贝伐单抗联合化疗的临床研究并未排除这组患者。排除这些患者有两层含义：第一，对于这些患者，EGFR-TKI是目前的标准一线治疗；其次，以往研究的数据显示，EGFR突变患者接受贝伐单抗联合化疗的效果似乎要好于EGFR野生型患者。如果将这些患者纳入研究，可能会干扰研究结果。因此，排除EGFR敏感突变更符合当前临床实践，研究结果更能真实反映实际疗效。

通过这项大型 III 期临床研究，我们验证了贝伐单抗生物类似药的疗效和安全性与贝伐单抗相似。该药有望在近期获得国家药监局批准，可为中国患者提供更具性价比的药品，降低患者费用，减轻医保负担。 （中文资料由第一作者提供，如需查看英文原文，请点击下方链接）

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