EGFR突变类型的肺癌是晚期肺癌类型中最幸运的一类患者

EGFR突变的肺癌是晚期肺癌患者中最幸运的类型。目前开发的第一代、第二代和第三代TKI靶向药物的口服治疗可以使患者实现长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。尤其是随着2018年奥希替尼在国内上市，这一生存优势被提升到了一个新的高度。作为第三代EGFR靶向药物，奥希替尼(,)是初始治疗的首选药物，可实现18.9个月的无进展生存期，为历史最高，目前被广泛应用肺癌患者。但随着使用人数的增加，奥希替尼的耐药性治疗也成为临床急需解决的治疗问题。但事实上，国际上对耐药性的治疗已经得出了很多研究结论，并进行了详细的总结，以供临床治疗参考。

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找出奥希替尼的耐药机制，然后对症下药

为了选择最合适的方案，首先要弄清楚耐药后的突变情况。以下是2018年欧洲肿瘤学大会（ESMO）上报道的一线和二线奥希替尼耐药基因状况，数据来源于研究。

1.一线奥希替尼耐药后的突变状态

在 91 名患者中，最常见的耐药机制包括 MET 扩增（15%）和 EGFR 突变（7%）。其余包括 (7%)、HER2 扩增/突变 (3%)、-ALK (1%)、BRAF (3%)、KRAS (3%) 和细胞周期基因变化。突变可以同时存在。没有发现突变。

2.二线奥希替尼耐药后的突变状态

在 73 例患者中，最常见的突变是 EGFR 获得性突变（21%）和 MET 扩增（19%），其中 EGFR 获得性突变占优势（15%）。其他包括细胞周期基因变化 (12%)、HER2 扩增 (5%)、(5%)、癌基因融合 (4%) 和 BRAF (3%) 等。所有突变均具有顺式（cis）结构。此外，49%的患者有缺失。

结果分析：

1.奥希替尼耐药的原因主要与旁路激活、下游信号上调、其他位点突变、小细胞肺癌转化有关。

2.无论一线还是二线药物，奥希替尼耐药后的突变多为MET扩增和共突变，后续治疗方案的研究也主要集中在具有这两个基因的药物上突变。

3.突变确实是产生耐药性的主要原因，表明体内肿瘤细胞群分布比例发生了变化。

以下是耐药后治疗方案的详细说明。

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NCCN指南推荐奥希替尼耐药后的治疗方案

进程也被分类。根据 NCCN 指南，进展缓慢或孤立的患者仍可继续使用奥希替尼，同时进行局部治疗。对于多发性转移瘤，考虑中断奥希替尼治疗，改用其他全身治疗。

①在以下三种情况下，最新的2019年第二版NCCN指南建议考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

无症状进展；有症状的脑转移瘤（配合脑转移瘤治疗，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；有症状的全身（颅外）孤立性病变。

②对于全身多发性病变，指南推荐使用全身治疗（全身化疗）。

③指导意见，阿法替尼联合西妥昔单抗可考虑作为TKI耐药后的治疗。该方案用于对第一代和第二代TKI耐药后的突变阴性患者，以及对奥希替尼耐药后没有可用的靶向治疗方案的药物选择。此外，无论PDL1的表达如何，PD1免疫疗法作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗效果都不是很好。

虽然指南不推荐靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案，但多项研究结果证实靶向药物可用于克服耐药性，在临床上也常用。因此，小编也列出了数据和案例供参考。

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耐药后新突变的靶向药物治疗策略

在奥希替尼耐药的机制方面，虽然不是所有患者都有明确的继发性耐药遗传原因，但仍有约30%-40%的患者能够发现遗传继发性改变，并继续使用靶向治疗继续目标道路。以下是根据目前已知的基因变化对治疗方法的描述。

1.MET扩增治疗：奥希替尼联合MET靶向药物

按比例来看，MET扩增是奥希替尼耐药最常见的原因，约占20%。因此，对奥希替尼耐药的患者应积极检测 MET 基因。目前治疗方法比较明确，奥希替尼联合MET抑制剂可以成功克服。有很多成功的研究和案例报告，建议大家把它当成例行公事。并且目前MET靶点药物很多，包括克唑替尼、卡博替尼（）、萨沃替尼、替泊替尼（）等，大家可以根据自己的能力进行选择。列出几项大型研究的结果。

①奥希替尼联合沃利替尼有效率33%。

1b期研究分析显示，过去用奥希替尼阳性治疗后奥希替尼+沃利替尼（）的客观缓解率（ORR）可达33%。联合方案在后线治疗中的疗效还是相当可观的。

②吉非替尼联合用药，控制率高达73%

吴一龙教授团队使用吉非替尼联合治疗吉非替尼耐药的MET+患者。总体缓解率（ORR）为29%，疾病控制率高达73%，中位缓解时间5.6个月。

疗效水平与 MET 扩增程度或 MET 蛋白表达水平成正比。 MET基因扩增GCN≥6组有效率最高，达到47%，中位PFS5.49个月。免疫组化MET蛋白表达3+组ORR为32%，中位PFS达到5.45个月。

虽然本研究中吉非替尼是第一代TKI，但结果也提示EGFR-TKI耐药后的MET阳性患者与MET靶向药物联用可获得良好的疗效。

③病例报告：联合用药成功缩小病灶，后续治疗仍有效

一名 44 岁的女性患者，IV 期肺腺癌阳性，接受吉非替尼治疗。耐药后发生奥希替尼突变，19个月后疾病进展。基因检测为突变、突变和MET扩增阳性，使用克唑替尼联合奥希替尼治疗肺部病变。达到部分缓解（PR），腹膜后淋巴结和右肾上腺病变减少90%！同时，疼痛、疲劳、水肿等症状得到缓解，体质得到改善。 3个月后病灶再次增加，基因检测发现4个新的MET突变（/H, and ）。患者改用卡博替尼+奥希替尼。一周内症状好转，肺部病变减少。

图A为克唑替尼联合奥希替尼治疗前后对比，图B为克唑替尼+奥希替尼治疗前、缓解1个月后、再进展3个月后的比较。 C为卡博替尼+奥希替尼治疗前后的比较。

2.突变分为顺式和反式结构，两种突变完全不同

奥希替尼耐药的第二大原因是继发性耐药突变（主要是类型），发生率约为15%。但是要注意是单发还是同发，同发是顺式还是反式。对于单发，一代TKI就可以解决。但更常见的是共现，顺式和反式之间有明显的区别。当突变与突变位于同一条染色体上时，我们称其为顺式构型（cis）；在对面染色体上，称为反式构型（ ）。两种方式的治疗策略完全不同。对于反式突变，治疗方法是第一代EGFR靶向药物和第三代EGFR靶向药物相结合，成功案例很多。不过如果是顺式突变，上面的方法是不行的，不过也有一些成功的治疗案例，下面分享给大家。至于如何知道顺反，这份基因检测报告会明确告知。

①反式结构，三代一代案例

患者，男性，41 岁，患有肺癌，伴有纵隔和骨转移，EGFR-(+)，正在服用特罗凯（厄洛替尼）。 7 个月后（+），（+），用奥希替尼控制。 12个月后病情加重改为化疗控制，病情进展后改用O药（ ）。 4个周期发生多发转移，化疗无效。检测和反式突变（ ），患者接受易瑞沙（吉非替尼）联合奥希替尼治疗。她在不到 3 天的时间内症状缓解出院，2 周后胸片显示淋巴管炎有所改善。

②顺式结构，布加替尼起关键作用

患者，女，66岁，晚期肺腺癌，口服吉非替尼治疗，病情得到控制。 20个月后病灶开始进展，换用奥希替尼，肺部病灶明显缩小。一年后，CT显示肺部病变再次增加，进行基因检测，显示：21-、20-和顺式突变（cis）。患者接受奥希替尼联合贝伐单抗治疗，肺部病灶缩小，症状缓解，3m后进展。患者加用布加替尼并达到 PR。目前患者无明显不良反应，仍在维持三药联合方案。

另一位晚期女性患者，66岁，左原发肺，右肺转移，胸腔及心包积液，多发骨转移，多线治疗，奥希替尼耐药，肺结节增大，胸腔积液增多，呼吸困难，无法呼吸walk，胸腔积液中发现EGFR Del 19//cis突变，开始尝试布加替尼联合易瑞沙1个月，病情稳定。之后开始布加替尼/天和爱必妥（西妥昔单抗）/周，状态明显好转。两个月后，CT扫描显示左肺结节和胸腔积液比之前稍好，心包积液无变化。 , 骨转移是稳定的，但很痛苦。

机制：（布加替尼）通过与 ATP 竞争结合 EGFR 激酶结构域而起作用，该结构域不受空间位阻的影响。最近的试验表明，布加替尼联合EGFR-TKI可以克服具有顺式突变的第三代TKI的耐药性。

③单突变（无），第一代EGFR靶向药物成功控制

78岁女性晚期肺腺癌患者，服用阿法替尼，部分缓解（PR），30个月后耐药。测试中发现突变，使用了奥希替尼。 7个月后，病情进展，基因检测呈阳性，阳性，无突变。以无突变为基础，再次给予1代吉非替尼（/天），1周后症状缓解，CT检查部分缓解。

图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥希替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。

总结：突变是奥希替尼耐药的主要机制。没有大规模的临床数据可以证明。只有反式结构治疗方案更统一，顺式和单突变的临床病例更少。目前，针对该靶点的第四代EGFR靶向药物处于研发阶段，可期。

3. HER2扩增案例：多西他赛联合曲妥珠单抗

HER2的二次扩增也是一定发生率的耐药原因。这方面的研究较少，但有处理它们的案例报告。这里以HER2单克隆抗体曲妥珠单抗+多西他赛的成功案例为例。一名男性患者，54 岁，晚期肺腺癌，放疗 + 含铂化疗 9 个月后进展，阳性，服用吉非替尼。耐药后出现突变，奥希替尼转为部分缓解。 14个月后，随着HER2扩增和多西他赛+曲妥珠单抗治疗病情进展，病情得到控制。

4. RET融合：奥希替尼联合BLU-667的案例

女性患者，60岁，晚期非小细胞肺癌突变，阿法替尼耐药后，服用奥希替尼18个月阳性，发生RET融合。患者接受了奥希替尼联合RET抑制剂-BLU-667（/天）治疗。 2周后，BLU-667剂量增加至/天，肿瘤缩小78%。该方案耐受性良好。

上图为奥希替尼联合BLU-667治疗前后患者对比。

5.BRAF突变案例：奥希替尼+康奈非尼()

男性，42岁，晚期肺腺癌，EGFR突变，接受培美曲塞+顺铂、吉非替尼、厄洛替尼、吉西他滨治疗，疾病进展。发现突变，服用奥希替尼，部分缓解。耐药13个月后，基因检测发现BRAF和三重突变阳性，1个月后患者死亡，不幸服药。但从患者胸腔积液的贴壁细胞培养中发现，使用MEK抑制剂康奈非尼()联合奥希替尼治疗可显着降低癌细胞增殖。

上图为患者胸腔积液贴壁细胞培养。含有BRAF和三重突变的癌细胞，()+奥希替尼治疗能最有效地抑制癌细胞增殖。

6.KRAS 突变

目前尚无奥希替尼耐药后KRAS突变的临床试验报告或相关病例。这里以阿法替尼用于罕见EGFR突变和KRAS突变患者的后线治疗为例，供参考。一名 74 岁男性晚期肺腺癌患者，卡铂+贝伐单抗+、培美曲塞+抗血管药物二线化疗失败（未知）。检测到EGFR-（外显子18）、EGFR-（外显子20）和KRAS突变。患者接受阿法替尼治疗超过12个月。

图A为癌胚抗原CEA的变化，实线箭头表示患者开始服用阿法替尼，虚线箭头表示阿法替尼两次减量（40～30mg、30～20mg）。图 B 和 C 显示了阿法替尼治疗前后的比较。

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奥希替尼耐药后的化疗和免疫治疗策略

1.结果化疗和重新挑战EGFR靶向药物

在没有可用的靶向药物的情况下，对奥希替尼耐药的患者理论上应该对化疗产生积极的结果。 Mok TS研究显示，化疗对已治疗阳性患者的有效率达31%，中位PFS（无进展生存期）为4.4个月。除常规化疗外，研究表明干预治疗和重新挑战EGFR靶向药物的方法也具有一定的临床效果。小编会一一介绍。

①间质治疗：化疗和靶向药物轮换治疗

-2研究表明，在晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中，使用化疗联合厄洛替尼介入治疗可延长无进展生存期，并使EGFR突变患者受益更为重要。另一项前瞻性II期研究发现，27例EGFR靶向药物获得性耐药的患者，在接受化疗第一天和靶向药物治疗第二至第16天后，疗效更佳，有效率25.9%，中位 PFS 为 7.0 个月。

②化疗后挑战奥希替尼

多项临床研究发现，对EGFR靶向药物耐药的患者在化疗后再次对靶向药物治疗敏感。以下是一些案例。一名 68 岁男性患者，肺腺癌骨转移，无症状脑转移，阳性。厄洛替尼耐药后发生突变，患者接受奥希替尼治疗，耐药后转为培美曲塞+顺铂化疗，培美曲塞维持治疗。期间血检呈阴性，病情得到控制。停药8个月后又有进展，胸腔积液试验阳性，由阴性转为阳性，恢复到奥希替尼长期稳定控制。

图A为奥希替尼耐药后右肺严重胸腔积液，图B为化疗后胸腔积液得到控制，图C和D为停止化疗后疾病进展，图E为再次使用奥希替尼后病灶明显缩小.

本例中穿插的化疗很可能根除奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶向药物治疗敏感的癌细胞再生，扭转局面，让患者从奥希替尼再次治疗中恢复受益。

2.转化小细胞肺癌治疗：除了结果化疗外，用奥希替尼轮换治疗的病例也有效

病理类型的转变也是产生耐药的原因之一，特别是在长期单药诱导下，患者可以从非小细胞中衍生出一些小细胞病变。这种现象在奥希替尼耐药后也存在。 2018年8月，哈佛大学R.教授对41名接受奥希替尼耐药的患者的组织样本和血液样本进行了全面的基因分析。结果显示，6例患者发生小细胞肺癌转化。这些患者的突变消失了（提示它们与小细胞无关），但一般伴有TP53、RB1等小细胞常见的基因突变。对于这群人，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗。患者组多次遇到此类患者，对症治疗后效果良好。

这是一个奥希替尼轮换疗法的例子。 61岁女性晚期肺腺癌伴脑转移，阳性，先后接受吉非替尼、厄洛替尼、卡铂+培美曲塞+贝伐单抗、阿法替尼治疗4.2年。患者右侧胸膜转移瘤发生突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者先后接受奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康）轮​​换治疗，1个病灶进展后立即换用另一种方案，如下图所示。

上图为两种不同病理类型的病灶变化，以及交替使用期间SLX（唾液酸X抗原）和Pro-GRP（小细胞肺癌标志物）水平的变化奥希替尼和化疗。

3.免疫疗法：PDL1高表达，吸烟者是受益者

对于 EGFR 阳性患者，大多数研究表明免疫治疗与化疗相比没有优势。但不是绝对的。研究结果表明，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性患者接受≥3线（PDL1单克隆抗体）治疗的缓解率（ORR）为12.2%。

此外，一项意大利（）研究表明，接受EGFR阳性治疗的患者吸烟与不吸烟的有效率分别为20.6% vs 1.9%。两项研究表明，PDL1的高表达和吸烟可能是EGFR突变患者免疫治疗反应的预测因素。

这是一个免疫疗法的例子：

一名 69 岁的亚洲女性肺腺癌突变患者，厄洛替尼治疗 13 个月后病情进展，对阳性奥希替尼取得部分缓解 (PR)。 12 个月后，新的病灶出现阳性和顺式突变。 PDL1 表达为 70%。卡铂+培美曲塞化疗3个周期后病情进展，入组（）联合IDO-1抑制剂（）达到部分缓解。

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总结

1.无论是作为一线治疗还是二线治疗，奥希替尼的主要耐药突变包括共突变、MET扩增，其他原因有KRAS突变、HER2扩增、BRAF突变、小细胞转化等等。因此，耐药后应积极开展常规基因检测。

2.NCCN 指南建议，对奥希替尼耐药且进展缓慢或孤立病灶的患者可以继续服用奥希替尼并结合局部治疗（放疗或手术）。分类，不要太快停止用 9291 治疗。

3.对于继发性耐药突变，上述具体治疗方法已明确说明。大家可以参考一下实现。

4.不明原因或无靶向药物的患者应转为化疗，化疗后可再次尝试靶向药物。部分患者可能会选择免疫药物。