单剂量贝伐单抗可降低血管生成素a-2阳性血管密度

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由于传统化疗疗效低下，新兴免疫疗法反应率低，三阴性乳腺癌的治疗一直是一个非常棘手的问题。

最近，一项贝伐单抗在肿瘤三阴性乳腺癌中的研究表明，单剂量的贝伐单抗降低了血管生成素 a-2 阳性血管的密度，并改善了 CD4+ T 细胞浸润、CD8+ T 和成熟树突状细胞的表达。原发性三阴性乳腺癌为在三阴性乳腺癌新辅助治疗中加入贝伐单抗提高免疫治疗效果提供了坚实的理论基础。

01 研究“大问题”

三阴性乳腺肿瘤（TNBC）是阴性表达雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体的乳腺肿瘤的一种亚型，约占15%～20%。这种类型的乳腺肿瘤进展迅速。, 三阴性乳腺癌通常进展迅速，具有侵袭性，预后极差。是乳腺癌研究的重点和难点。

由于其独特的临床病理和分子特征，激素治疗药物和靶向治疗（HER2）对三阴性乳腺癌无疗效，传统化疗为主，但效果较差。平均生存时间患者仅 12-25.7 个月。

来源：百度经验

在一项深入的免疫抑制研究中，一项随机 III 期临床试验表明，新辅助抗 PD-1 抗体派姆单抗联合化疗对局部三阴性乳腺癌具有显着疗效，另一项关于派姆单抗的研究显示。在 治疗三阴性乳腺癌的研究中， 已被证明可以治疗有反应的患者。派姆单抗联合化疗可使三阴性转移性乳腺癌患者的中位无瘤生存期延长2-4个月，尤其是PD-L1高表达患者（CPS≥10），疗效更佳）重要的。

02 机制明晰，对症下药

对三阴性乳腺癌患者的研究仍在进行中，研究人员正在瞄准抗血管生成药物。先前的研究表明，阻断血管内皮生长因子-2 (VEGF) 受体可以使肿瘤的脉管系统正常化并增加 CD8+ T 细胞浸润，从而使癌症治疗更好地发挥作用。三阴性乳腺癌患者血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平明显高于非三阴性乳腺癌患者，这为抗血管生成药物的应用提供了理论依据。

同时，针对内皮生长因子-2受体的治疗可以降低血管生成素-2（Ang2）在乳腺癌模型中的表达。-2可以使血管不稳定，增加免疫抑制细胞的聚集，以及黑色素瘤）患者与免疫治疗耐药有关。因此，降低血管生成素-2的表达有助于血管正常化和改善对癌症的免疫反应。

此外，血管内皮生长因子直接抑制树突状细胞 (DC) 的成熟。因此，可以推测，贝伐单抗，一种针对内皮生长因子的抗血管抗体，可以使肿瘤血管正常化，降低血管生成素-2含量，增加T细胞和其他免疫调节细胞（包括DCs）对三阴性乳腺肿瘤浸润.

基于上述理论基础，研究人员探索了贝伐单抗对免疫细胞脉管系统和肿瘤浸润活检的影响。

03 治疗效果显着

在一项针对三阴性乳腺癌患者的新辅助贝伐单抗（10 mg/kg）的 II 期研究中，研究人员通过在单剂贝伐单抗给药前和给药后两周检查 10 次活检来评估阻断情况。血管内皮生长因子对血管系统和免疫细胞肿瘤浸润的影响。

通过多重免疫荧光和免疫荧光测定，发现贝伐单抗显着降低了 CD31+ 和 CD31+ 的总量，但不降低与血管正常化相关的 CD31+Ang2- 血管密度。同时，CD8+ T 细胞的整体浸润明显增加。此外，贝伐单抗可促进三阴性乳腺癌中 T 记忆细胞成熟和 MHC-I 表达。此外，贝伐单抗治疗导致三阴性乳腺癌组织中 +-CD68- 和 ++CD68- 树突状细胞密度显着增加。

图 (a) 贝伐单抗降低 CD31+Ang2+ 血管密度。贝伐单抗治疗前后 CD31 和 Ang2 的代表性免疫荧光（来自同一患者的配对样本的图像）。(bd) 三阴性乳腺癌血管的定量分析。

04 总结

在这项研究中，对 10 对单剂量贝伐单抗治疗的三阴性乳腺癌患者进行的免疫荧光研究表明，贝伐单抗降低了肿瘤患者的内皮素-2 阳性血管密度并改善了 CD4+ 血管密度，T 细胞和 CD8+T 细胞浸润和成熟的树突状细胞。

这一结果表明贝伐单抗可以提高三阴性乳腺癌患者免疫治疗的疗效。同时，贝伐单抗诱导的侵袭性免疫细胞变化也可以作为治疗效果的预测生物标志物，指导免疫抑制联合药物的选择，我们期待这一结果在临床研究中得到进一步验证。

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参考：

1.，Y. 等人。和 T- in - 。Npj 。.5, 1–6 (2021).