【药动学】口服吸收迅速，常用胶囊剂的生物利用度可达98

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分子靶向药物主要针对恶性肿瘤病理生理发生发展的关键靶点进行治疗干预。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中显示出良好的疗效。分子靶向药物虽然对其靶向的肿瘤疗效显着，耐受性好，毒性小，但普遍认为在很长一段时间内不能完全替代传统的细胞毒类抗肿瘤药物。更常见的情况是两者的结合。肿瘤细胞所携带的药物靶分子在治疗前后的表达和突变状态往往决定了分子靶向药物的疗效和疾病预后，这对此类药物的个体化治疗提出了更高的要求。

中文名

分子靶向药物

纪律

生物学

自然

名词

特点

副作用小

目录

1········23

分子靶向药物单靶点抑制剂广播

分子靶向药物目前没有统一的分类方法。在治疗剂量下，仅作用于单一靶点的药物称为单靶点抑制剂。

分子靶向药物BCr-Abl抑制剂

1.伊马替尼

伊马替尼是一种 2-苯基氨基嘧啶化合物，是一种高度特异性的酪氨酸激酶抑制剂。 1992年合成，2001年获得美国FDA批准。信号转导通路实现抗肿瘤的新途径。

【药代动力学】口服吸收快，常用胶囊的生物利用度可达98%。平均曲线下面积 (AUC) 与 25 剂量范围内的剂量成正比。高脂肪饮食可能会稍微降低这种药物的吸收。血浆蛋白结合率约为95%，大部分与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。体内整体分布浓度较高，分布容积4.9L/kg，但在红细胞中的分布比例较低。消除半衰期为18小时，其活性代谢物半衰期为40小时，7天内药物排泄率为81%。

【药理作用】伊马替尼作用于Bcr-Abl酪氨酸激酶，可选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞、Ph染色体阳性慢性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病患者新鲜细胞的增殖并诱导其凋亡。此外，它还能抑制血小板衍生生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF）c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

【临床应用】主要用于干扰素α耐药的急变期、加速期或慢性期慢性粒细胞白血病（CML）患者，以及无法切除或转移的恶性胃肠道间质瘤患者。

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【不良反应】不良反应为轻度至中度，主要有恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、水肿、头痛、头晕等。

分子靶向药物表皮生长因子（EGFR）抑制剂

1.吉非替尼

吉非替尼是一种苯胺喹唑啉衍生物，是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂。

【药代动力学】口服后3-7小时可达血药峰浓度。蛋白结合率约为90%，稳态分布容积为.主要在肝脏代谢，与酶活性有关。代谢物有5种，只有氧-去甲基吉非替尼化合物具有药理活性。单次口服10天后，90%主要随粪便排出，不到4%随尿液排出，消除半衰期为6-49小时。

【药理作用】选择性酪氨酸激酶抑制剂，竞争性结合EGFR，阻断表皮生长因子（EGF）与EGFR的结合，阻断EGFR介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导分化，促进细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，增强放化疗疗效。

【临床应用】适用于既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。主要用于铂类和多西他赛疗效不佳的非小细胞肺癌。与多西紫杉醇合用并不能提高疗效。

【不良反应】最常见的药物不良反应为胃肠道和皮肤反​​应，如腹泻、呕吐、皮疹、瘙痒等，罕见的过敏反应如荨麻疹，多见于服药后一个月内，通常是可逆的。性。不到1%的患者出现间质性肺炎、角膜糜烂等。

2.埃克替尼

埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂。仅对EGFR野生型及其突变型有明显抑制作用，对其他激酶无抑制作用。口服吸收快，达峰时间0.5-4小时，主要通过肝细胞色素P450酶系统和代谢。适用于过去至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）的治疗。既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。常见的不良反应为皮疹（39.5%）、腹泻（18.5%）、转氨酶升高（8.0%）。

3.尼魔珠

尼妥珠单抗是首个可与 EGFR 特异性竞争的表皮生长因子受体 (EGFR) 单克隆抗体。主要与放疗联合用于表皮生长因子受体（EGFR）阳性III/IV的治疗。鼻咽癌分期。不良反应包括发热、头晕、头痛、恶心、皮疹、恶心、呕吐、吞咽困难、口干、潮红、心前区疼痛、嗜睡、肌痛、血尿、转氨酶升高等。

4.西妥昔单抗

它也是一种抗体药物，可以特异性结合EGFR（亲和力比内源性配体高5-10倍），抑制受体的功能，从而抑制肿瘤的生长和转移。静脉给药后一般6周内见效，通过与EGFR结合或在肝细胞和皮肤内吞作用代谢，消除半衰期为3-7天。适用于表达EGFR的结直肠癌、表达EGFR的晚期非小细胞肺癌、转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌。主要不良反应为头痛、结膜炎、呼吸系统反应、胃肠道反应、皮肤反应、输液反应和过敏反应。

分子靶向药物表皮生长因子受体2（HER-2）抑制剂

1.曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是一种 DNA 重组人源化单克隆抗体。 1998年获美国FDA批准临床使用，2002年在我国上市。

【药代动力学】对转移性乳腺癌的研究表明，短期静脉输注10mg、50mg和曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随着剂量水平的增加，平均半衰期增加，清除率降低。在临床试验中，使用 4 mg/kg 的初始负荷剂量和 2 mg/kg 的每周维持剂量的曲妥珠单抗，在 16 岁时观察到平均半衰期为 5.8 天（1-32 天）曲妥珠单抗的血浆浓度在第 32 周达到稳定状态，平均谷浓度约为 75 µg/ml。

【药理作用】曲妥珠单抗主要与HER-2受体结合，干扰其自身磷酸化，从而拮抗生长信号的传递，下调HER-2基因的表达，加速HER-2蛋白受体的内化和降解血管内皮生长因子和其他血管生长因子，恢复E-表达水平，抑制肿瘤转移，同时通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞的能力。

【临床应用】主要用于HER-2过表达的转移性乳腺癌和接受过一种或多种化疗方案的转移性乳腺癌的临床治疗。已接受化疗的转移性乳腺癌。

【不良反应】主要不良反应为胸痛、腹泻、肌肉痛、水肿、呼吸困难、心肌收缩力减弱等，较少见骨髓抑制和肝损伤。

分子靶向药物血管内皮生长因子（抑制剂）

1.贝伐单抗

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，是美国批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药物。

【药代动力学】在1-10mg/kg的剂量范围内，贝伐单抗的药代动力学呈线性关系。贝伐单抗主要通过体内的蛋白水解进行分解代谢，不会被肾脏和肝脏清除。由于IgG与FcRn的结合使其不被代谢，其终末半衰期较长，男性和女性患者的消除半衰期分别为20天和18天。

【药理作用】选择性结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF与其内皮细胞受体-Flt-1和KDR的结合，减少肿瘤血管生成，通过转移抑制肿瘤生长。贝伐单抗对多种人类肿瘤产生广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，贝伐单抗和苹果酸舒尼替尼联合使用会增加微血管溶血性贫血的风险。

【临床应用】主要用于联合含氟尿嘧啶方案治疗转移性结直肠癌，联合卡铂、紫杉醇治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌，联合应用干扰素α治疗转移性结直肠癌肾癌、晚期恶性胶质瘤。

【不良反应】常见的不良反应有高血压乏力或乏力、腹泻、腹痛，严重的药物不良反应有胃肠道穿孔、出血、动脉血栓栓塞等。

分子靶向药物mTOR抑制剂

1.依维莫司

【药代动力学】晚期实体瘤患者口服1-2小时后血药浓度达峰值，2周后达稳态浓度。脂肪类食物会降低其吸收，高脂肪类食物可使AUC降低16%。血浆蛋白结合率约为74%，平均消除半衰期约为30小时。

【药理作用】哺乳动物雷帕霉素靶点小分子抑制剂（mToR）具有抗肿瘤和抑制血管双重作用，可有效抑制肿瘤细胞增殖、代谢和血管生成。

【临床应用】临床用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤；肾血管平滑肌脂肪瘤伴结节性硬化症；伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细胞瘤；晚期激素受体体阳性HER-2阴性乳腺癌和舒尼替尼或索拉非尼失败的晚期肾细胞癌。

【不良反应】常见的不良反应有口腔炎、肺炎和呼吸困难，严重的不良反应有急性呼吸衰竭、感染、急性肾功能衰竭。

【药物相互作用】依维莫司是PgP的底物和抑制剂。红霉素与维拉帕米、柚子、柚子汁可显着增加体内暴露剂量，应避免与强抑制剂合用。本品与中度和/或Pgp抑制剂合用时应谨慎，合用时必须减少本品剂量。与强诱导剂（如利福平）合用后，本品的AUC和Cmax分别降低63%和58%，合用时应增加本品的剂量。圣约翰草对本品体内过程的影响尚无法预测，应尽量避免[1]。

分子靶向药物多靶点抑制剂广播

与单靶点抑制剂相比，以治疗剂量同时作用于多个靶点的药物称为多靶点抑制剂。

例如：舒尼替尼

【药代动力学】口服后6-12小时达到Cmax，舒尼替尼及其主要活性代谢物的血浆蛋白结合率分别为95%和90%，消除半衰期为40-60小时，分别为 80-110 小时。主要通过粪便（61%）和肾脏（16%）排泄，总清除率为34-62 L/h。每天重复给药后，舒尼替尼积累了 3-4 倍，而其主要代谢物积累了 7-10 倍，在 10-14 天内达到稳态浓度 (62.9-/ml)。

【药理作用】舒尼替尼及其体内代谢物为小分子多靶点酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，为多靶点抑制剂，可抑制血小板源性生长因子受体-α/β（-α/ β, VEGF 受体-1/2/3 (-1/2/3）, 干细胞因子受体 (KIT), FmS 样酪氨酸激酶-3 (FLT-3）, 集落刺激因子受体) 1 型 (CSF-1R) 和神经胶质细胞衍生的神经营养因子受体 (RET)。由抑制、RET 或 KIT 等靶标介导的肿瘤细胞生长以及 - β- 和 -2 依赖性肿瘤血管生成产生抗肿瘤作用。

【临床应用】临床适用于胃肠道间质瘤（GIST）、不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）、转移性肾细胞癌（MRCC）和晚期胰腺神经内分泌肿瘤（）。

【不良反应】严重的不良反应包括肝毒性、左心功能不全、Q-T间期延长、出血、高血压、甲状腺功能障碍、肾上腺功能障碍、静脉血栓形成。常见的不良反应包括疲劳、腹泻、恶心、呕吐、便秘、皮疹、头痛、关节和四肢疼痛以及咳嗽。

【药物相互作用】强抑制剂可增加舒尼替尼的血药浓度；利福平等诱导剂可降低舒尼替尼的血药浓度[1]。

分子靶向药物发展前景报告

肿瘤是环境、营养与饮食、遗传等多种不同因素相互作用引起的复杂疾病。大量肿瘤生物学研究也表明，与肿瘤细胞生长、增殖、分化相关的信号转导和转移是一个极其复杂、多因素、多通路的蛋白质网络系统。因此，针对单一靶点通常不足以遏​​制肿瘤的进展。需要结合不同途径和机制的药物来阻断信号转导。 ，抑制肿瘤生长。但药物组合的最佳应用模式及其对其他肿瘤的疗效仍需大量临床试验进一步研究，力求对特定、合适的肿瘤患者实施个体化治疗，以期获得最佳治疗效果。最小的经济成本或成本。分子靶向药物的研究必将促进其进一步发展[2]。

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参考文献