临床医学基础知识：酪氨酸激酶

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不良反应如何处理？

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等，临床可用于非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、慢性粒细胞白血病等. TKI不良反应包括胃肠道反应、皮疹、水肿及水钠潴留、眼部症状、口腔黏膜炎、高血压、蛋白尿、乏力、手足综合征、肝损伤、甲沟炎、间质性肺病等。

不良反应

处理

胃肠道反应

①恶心和呕吐是伊马替尼、瑞戈非尼和舒尼替尼最常见的早期毒性反应，可开具甲氧氯普胺、氯丙嗪、5-羟色胺受体阻滞剂联合地塞米松止吐治疗。

②腹泻是常见的不良反应，具有剂量依赖性，可用益生菌、黄连素、蒙脱石粉、洛哌丁胺等治疗。

皮肤反应

口服抗组胺药和外用皮质类固醇软膏可以缓解皮疹。口服糖皮质激素治疗无效。

水肿和水钠潴留

常表现为眶周水肿或双下肢水肿。外用类固醇或利尿剂可缓解眶周水肿。对于全身性或外周性水肿，必要时应使用利尿剂。如果出现严重的水潴留（肺水肿、胸膜/心包积液、腹水）或短时间内体重迅速增加，需要立即给予利尿剂或增加利尿剂剂量（以防止电解质失衡）。

眼部症状

外用类固醇和全身性利尿剂可以改善眶周水肿和溢泪。结膜出血可用局部类固醇治疗。全身性类固醇可以改善视神经炎。

口腔炎

在吃酸辣食物时表现为口咽部疼痛、红斑、水肿、溃疡和烧灼感，严重时甚至会出现功能障碍，如言语或吞咽困难、味觉丧失等。使用漱口水（如 4% 碳酸氢钠漱口水），必要时使用局部或全身止痛药（如利多卡因溶液、利多卡因凝胶、苯佐卡因或苯达明、吗啡、芬太尼）和抗焦虑药（如多香平等）。将0.1%曲安奈德口内软膏涂于溃疡处，每日3次，促进愈合。如果怀疑口腔真菌感染，建议使用制霉菌素漱口，4次/d，连用10天。如果发生 3 级或 4 级口腔炎，将漱口频率增加到 8-12 次/天或更多。单纯疱疹病毒感染引起的口角炎可用阿昔洛韦乳膏，口腔黏膜广泛病毒感染可口服阿昔洛韦或伐昔洛韦。

高血压

推荐使用抗高血压药物血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 或血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB)。舒尼替尼主要代谢，可被钙通道拮抗剂抑制，使舒尼替尼血药浓度升高，不良反应发生率增加。因此，不推荐使用钙通道拮抗剂。

蛋白尿

目前大多数患者推荐使用ACEI或ARB，对轻度蛋白尿可能有效。 K/DOQI推荐ACEI或ARB作为VEGF相关蛋白尿的一线治疗。

疲劳

重度疲劳可以用莫达非尼等精神兴奋药物治疗，但药物治疗似乎对轻度至中度疲劳无效。

手足综合症

角化霜和润肤剂有助于缓解皮肤角化并保护皮肤。当结合明显的疼痛症状时，可以使用口服止痛药来缓解不适。重组人成纤维细胞生长因子和重组人表皮生长因子可能有助于皮肤组织损伤的修复。

甲状腺功能减退

甲状腺激素替代治疗可用于较严重的甲状腺功能减退，常用的替代药物为左甲状腺素钠。

甲沟炎

可以外用抗生素和白醋浸泡（每天用1:1白醋和水的混合物手浸15分钟），必要时外用强效糖皮质激素和抗生素/抗真菌药物。

参考资料：

1种酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠道间质瘤不良反应及处理共识[J].中华胃肠外科杂志,2019,22(9):801-806

2 EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志, 2019, 22(2):57-77