如何通过术后辅助治疗延缓术后复发成为肝癌外科治疗中的难点

目前，肝癌的临床研究大多集中在无法切除的肝癌患者的一线和后期治疗。但手术切除仍然是肝癌最有效的治疗方法之一，也是肝癌患者实现长期生存的重要途径。 但肝癌患者肝切除术后的5年复发率高达60%～70%，具有高危复发因素的患者术后第一年的累计复发率甚至高达50左右% 没有干预。如何通过术后辅助治疗延缓术后复发已成为肝癌手术治疗的一大难点。现阶段，尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗。

随着靶向免疫联合方案的不断发展，研究人员开始探索其在可切除肝癌患者中的应用，包括肝癌的术前新辅助、转化和术后辅助治疗。多项研究的积极结果令人鼓舞！作为首个在总生存期终点方面优于索拉非尼的肝癌一线靶向药物，多那非尼在可切除肝癌辅助治疗中的应用价值也在探索中，并已取得初步成果。

由浙江大学第一医院肝胆胰外科梁廷波团队发起的研究，旨在评估多那非尼甲苯磺酸片联合上市重组人源化抗PD-1单克隆抗体辅助治疗肝硬化患者的疗效。肝细胞癌术后高危复发的疗效和安全性。这是一项针对肝切除术后有高危复发因素的 HCC 患者接受多纳非尼联合 PD-1 mAb 辅助治疗长达 6 个月的单中心研究。在前 6 名患者中，多那非尼的起始剂量为 bid。基于研究者对辅助治疗耐受性的考虑，如果患者在第一个周期（1个周期=21天）没有出现≥2级重要不良反应（即：与由于手足皮肤反应、肝肾功能异常以及与研究药物相关的血细胞计数，第二个周期开始时多纳非尼的剂量可增加至100 mg bid。研究的主要终点为1年累计无复发生存期；次要终点包括无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、基于FACT-Hep量表的生活质量评分（QoL）和不良事件（AEs）等。

2020年6月至2021年12月，入组13例BCLC A-B期HCC患者，其中11例（84.6%）有微血管侵犯（MVI; 8 M1, 3 M2）, 11例患者（84.6%）术前仅有单个肿瘤，4例患者（30.8%）肿瘤最大直径≥5 cm，4例患者（30.8%) 患者有卫星病灶。基于病理和影像学评估的中位肿瘤直径分别为 3.00 cm (IQR 2.60-6.00）@ > 和 3.29 厘米（IQR 2.20-6.50）.

共有 11 名患者被纳入疗效分析（另外 2 名患者因疾病基线特征不符合纳入标准而被排除）。中位随访时间8.3个月（IQR2.90-14.40）。2例患者术后复发，1年累计复发-自由生存率为80%（90%CI，49%-93%），未达到中位RFS。治疗9周后生活质量呈改善趋势。

在安全性方面，7 名患者（53.8%）有 3 级 TRAE（治疗相关不良事件），没有 4 级或 5 级 TRAE。常见的 TRAE 包括 ALT 升高（53.8%）、AST 升高（53.8%）、血胆红素升高（38.5%）、白细胞计数降低（3 8.5%)、血小板计数减少 (38.5%) 和皮疹 (38.5%)。

结论：多纳非尼联合PD-1单克隆抗体作为HCC术后高危复发患者的辅助治疗，耐受性好，疗效显着。

近期研究提示，肝癌切除术后复发率高可能与术前存在微播散灶或多中心发生有关。因此，主要指南建议所有肝癌患者术后应密切随访。但是，目前尚不清楚防止复发的最佳方法。随着系统性抗肿瘤治疗的不断发展，其在肝癌治疗中的应用逐渐从晚期走向早期。此前在肝癌围手术期研究了多种治疗方案，包括免疫、靶向、免疫联合治疗，取得了令人鼓舞的疗效。

这项研究仍在招募中。该分析仅针对早期入组的13名患者，初步显示出有希望的疗效。值得注意的是，本研究中有 11 名患者 (84.6%) 存在 MVI。 MVI 是 HCC 患者的独立预后因素，与术后复发和长期生存相关。 MVI多见于邻近组织的门静脉小分支。在该研究的亚组分析中，门静脉侵犯/肝外转移的患者从多纳非尼中获益比索拉非尼更多。即使在没有门静脉侵犯/肝外转移的患者中，多纳非尼创造了最长的 mOS，21.7 个月，明显优于索拉非尼组的 15.6 mOS 月。死亡风险降低了35%，实现了近2年的总生存期，创造了历史新高度。这也提示，如果局部治疗用于处理门静脉癌栓和肝转移等问题，结合多那非尼，可能会为全人群创造更惊人的OS数据。