全球常见的妇科恶性肿瘤，靶向治疗可能成为更好的选择

宫颈癌（ ）是世界上最常见的妇科恶性肿瘤，也是女性第三常见的恶性肿瘤。每年约有 500,000 例新的宫颈癌病例和超过 200,000 人死亡。原位癌的高发年龄为30～35岁，浸润性癌的发病年龄为50～55岁。虽然大多数宫颈癌可以通过癌前病变的常规筛查和治疗来预防，但宫颈癌是发展中国家女性死亡的主要原因，因为大多数宫颈癌患者被诊断为晚期，存活率非常低。

早期宫颈癌可以通过放疗或手术治愈，局部晚期宫颈癌最好的治疗方法是同步化疗和盆腔放疗。经典疗法是每周一次的静脉内顺铂和外照射联合腔内近距离放射治疗。最近一项对宫颈肿瘤基因测序的大规模研究发现，靶向治疗可能是更好的选择。值得注意的是，研究表明，在复发性、持续性疾病或宫颈癌转移患者中添加血管生成抑制剂、贝伐单抗和化疗可以提高总体生存率。

转移性或复发性持续性宫颈癌患者的治疗选择有限。顺铂、卡铂、紫杉醇、异环磷酰胺和拓扑替康对晚期宫颈癌或转移癌有效。其中，顺铂是治疗晚期宫颈癌最有效的化疗药物。它直接与 DNA 结合，破坏 DNA 结构，抑制基因转录，并​​在肿瘤细胞中诱导氧化应激和凋亡。但由于肿瘤的耐药性以及三系减少、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制等严重不良反应，其临床应用受到限制。

给药方法包括全身给药和局部给药。全身给药通过注射微粒子来起作用，微粒子覆盖可以定位病变的表面材料。相反，局部给药通过药物在肿瘤部位的直接作用减少了全身给药的副作用。直接植入肿瘤内或邻近肿瘤的药物的药效持久，可促进药物直接释放至病灶。尽管这些方法可以降低全身给药的毒性，但有意义的给药方法还必须提高患者的依从性并减少与化疗相关的副作用。

近日，来自美国华盛顿大学医学院的医生总结了全身和局部化疗药物的最新研究和优缺点，并在该期刊上发表了文章。

全身给药

用于包埋化疗药物的纳米载体由于其化学结构、成分多样和表面修饰等特点而备受关注。临床应用中最常见的靶向药物结构有纳米颗粒、脂质体、胶束和聚合物（图1）。颗粒大小一般为10-15nm，以保证Can在肿瘤部位蓄积。颗粒小于10nm 被肾脏快速代谢，而大于 15nm 的颗粒可能被巨噬细胞识别和清除。

包封纳米粒子化疗药物具有许多优点，包括：保护药物在循环中不被降解，增强药物的稳定性，靶向给药，减少毒副作用，提高药物的生物利用度。纳米颗粒可以以增强药物特异性、减少全身给药的毒副作用、改善药物吸收和保护活性药物免受生物或化学降解的方式给药。

此外，他们可以根据自己的控制设计在特定的时间段内进行治疗，或者保持药物输送系统的预设输送速率。受控的药物输送系统避免了重复给药并提高了患者的依从性。尽管对于治疗宫颈癌的药物的有效浓度知之甚少，但建议应延长控释剂型以提高局部药物浓度和治疗效果。

图1 宫颈癌全身给药系统，包括：纳米金属、纳米聚合物、脂质体、胶束、抗体-药物偶联物、自乳化给药系统和树枝状大分子

1. 无机纳米载体

惰性金属纳米粒子（NPs）具有合成简单、表面化学结构和功能化简单、光学性质好、表面积/体积比高等独特性质，在临床治疗癌症方面具有一定的疗效。NP 用于各种生物医学应用，包括：生物诊断、成像、光热疗法、增强放射疗法以及基因和药物递送。

NPs主要通过物理或化学方法合成，但这种合成方法允许有毒物质吸附在其表面上。新型纳米粒子的生物合成是绿色、安全、经济、环保的，并且不需要多个纯化步骤和维护微生物培养等复杂过程。其作用的可能机制是： 细胞间相互作用 - 细胞摄取导致活性氧生成过程中的氧化应激；细胞内的小分子作用，例如 DNA 和蛋白质，因为 NP 可以很容易地直接或通过核膜间接作用于 DNA。

银纳米粒子 ( ) 是纳米医学领域最有前途的生物材料之一。生物型通过抑制细胞增殖、增强 DNA 损伤、细胞内氧化应激和细胞凋亡来导致肿瘤细胞死亡。其毒性与粒径、剂量和作用持续时间有关。辣木提取物作为载体对HeLa宫颈癌细胞具有抗肿瘤作用。

但银对人体组织具有活性，用明胶或聚乙二醇包封可增强其表面生物相容性，降低银的活性和不良反应，但胶囊型不具有单纯的疗效。在另一项实验中，银核和蛋白质-脂质体-壳形成的 NPs 由于其增强的细胞浸润和靶向性而抑制了 HeLa 细胞增殖。

金纳米粒子（gold ）具有极高的生物利用度和低免疫原性，用于化疗药物支架和基因传递载体。可诱导DNA损伤，抑制细胞分裂的G2/M期，抑制细胞增殖；它还可以诱导线粒体激活半胱天冬酶级联然后失活，导致细胞凋亡。与没食子酸合用时，对 HPV-C33A 阴性和阳性 (HeLa) 或阳性 (HeLa) 细胞具有细胞毒性，但对正常细胞无毒性。

其他生物材料如茶多酚功能化的铂纳米粒子可诱导 SiHa 细胞核染色质凝聚和核破裂并抑制其增殖；铜 (II) 复合物 ( ) 具有细胞毒作用，可选择性作用于 HeLa 细胞和 HeLa 细胞。细胞，对正常的成纤维细胞毒性较小。

2. 纳米聚合物

可生物降解的纳米聚合物由于其极高的负载能力、良好的自稳定性、高细胞摄取率、合理的分布以及递送亲水和疏水药物的能力而被用于抗肿瘤药物研究。NPs周围的隐形聚合物可以延长药物循环时间，但致密的聚合物层会抑制靶肿瘤细胞对抗肿瘤药物的吸收。

可生物降解的聚合物通过化学分解或酶催化降解进行降解。可生物降解聚合物在药物递送方面具有诸多优势：1、药物的释放动力学可以通过生物降解速率来控制，从而实现持久可控的药物释放；2、聚合物载体可降解为无毒、可吸收、可代谢的小分子载体分子；3、当药物耗尽时不需要手术切除。

聚酯衍生物可在体外和体内可持续、可控地给予多西他赛治疗宫颈癌，并具有更高的细胞摄取率和更好的抗肿瘤作用。含有柚皮素的丙烯酸聚合物可诱导线粒体膜电位的变化、活性氧的增加和细胞内谷胱甘肽的减少，从而导致细胞凋亡和剂量依赖性细胞毒性。在皮下注射 HeLa 细胞异种移植物的 BALB/c 小鼠模型中，金雀异黄素包裹的 ε 己内酯纳米颗粒比纯金雀异黄素更具细胞毒性和细胞抑制性。

宫颈癌治疗的一个可能目标是人宫颈癌细胞中过度表达的叶酸受体。叶酸与L-酪氨酸磷酸盐、明胶、壳聚糖或壳聚糖包覆的聚乳酸形成的纳米颗粒，负载了卡宾银络合物、顺铂、硒代半胱氨酸或卡铂等化疗药物，可使化疗药物的特异性提高10倍。在最近的一项研究中，叶酸修饰的乙酰支链淀粉已被用作治疗宫颈癌及其转移性肝癌的载体。

3. 胶束

由两亲嵌段共聚物形成的聚合物胶束是可以自行聚集的胶体颗粒。在体内极其稳定，能溶解不溶于水的药物，延长药物循环时间，体积小10~，在癌症治疗中非常重要。例如，靶向叶酸，载有紫杉醇的聚合物胶束可以在体外和体内抑制肿瘤生长并诱导U14宫颈癌细胞凋亡。

载有紫杉醇的坎地沙坦聚乙烯亚胺顺式-1,2-环己烷二甲酸酐聚合物，表面带负电荷，约 行为发挥强大的抗肿瘤作用。

4. 脂质体

脂质体是研究最频繁的纳米载体之一，是单脂双层囊泡。水溶性药物被包裹在其中，脂质双层使其成为脂溶性药物。脂质体用于输送宫颈癌治疗药物，包括：硫酸博来霉素、顺铂和姜黄素，可增强药物的生物利用度、稳定性和癌细胞对囊泡包裹化疗药物的摄取。

脂质体顺铂对ME-180、R-ME-180（顺铂耐药的ME-180克隆）有很强的抗肿瘤作用。与游离顺铂相比，脂质体顺铂能有效抑制细胞增殖，减少肿瘤组织和裸鼠R-ME-180细胞中的团块形成，呈剂量依赖性。

转铁蛋白靶向脂质体对紫杉醇治疗宫颈癌的特异性高于非靶向脂质体。此外，人宫颈癌 HeLa 细胞的体外实验表明，与单靶向或非靶向脂质体相比，叶酸和转铁蛋白靶向脂质体的相关性、侵入性和阿霉素含量更高。给药效率。

5. 树枝状大分子

树枝状大分子是球形、高度对称、高度支化的大分子，具有明确的化学结构、表面电荷和分子大小，具有极高的单分散性。它的结构有利于外周抗原的结合和呈递，使其具有多功能性。药物可以通过化学键、疏水相互作用、氢键或与聚合物支架的结合装载到树枝状大分子的中心腔内。

多柔比星-树枝状大分子复合物与肿瘤细胞的两个靶向部分（IL-6 抗体和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽）结合。研究发现：在HeLa细胞中，将药物引入修饰的IL-6抗体与RGD修饰的树突状大分子相比，树突状大分子具有更高的细胞内化程度、更低的半抑制浓度、更高的导入率，药物释放速度更快，细胞毒作用更强。这可能是因为与 IL-6 结合的树突状大分子表面上较高密度的多价配体促进了内吞作用的药物递送。

6. 自乳化给药系统

自乳化给药系统 ( ) 可以提高高亲脂性药物的给药速度。由油、表面活性剂、助表面活性剂、助溶剂和药物组成。水与同方向自发预浓缩形成的粗乳液或纳米乳液相结合，称为自纳米乳化给药系统。有许多优点：快速的初始反应、增强的生物利用度、减少的副作用、受控的递送曲线、易于人工合成、保护敏感疗法，例如易受酶水解的肽。

一些研究表明，它已被用于治疗宫颈癌。封装的抗肿瘤药物（博来霉素、顺铂、异环磷酰胺）以剂量依赖性方式抑制 HeLa 细胞。在另一项研究中，该配方用于提高姜黄素的水溶性和生物利用度。在雄性大鼠中研究了该药物的口服生物利用度，显示姜黄素通过递送的吸收率增加了 26 倍。

7. 抗体药物偶联物 (ADC)

药物与能够特异性结合肿瘤相关靶抗原的单克隆抗体联合用药，是一种治疗癌症的新方法，备受关注。ADC可以选择性地作用于肿瘤细胞，全身副作用最小，为患者带来长期益处。此外，ADC 允许药物在重复的治疗周期中多次递送，从而提高治疗指数或药物的药效比。

尽管 ADCs 方法很有前景，但只有少数药物如色瑞替尼和曲妥珠单抗被允许用于临床实践。对ADC的作用机制、管理知识、药物脱靶毒性作用缺乏了解，以及临床适应症（如患者选择和剂量使用等）不明确，可能是新型ADC临床应用不佳的原因.

相关研究包括：组织因子特异性细胞靶向抗体药物复合物TF-011-MMAE（-TF-ADC）对晚期实体瘤，包括宫颈癌患者具有优异的抗肿瘤作用。ADC 的另一项临床试验是 IMMU-132，它针对许多人类实体瘤中表达的 TROP-2 抗原，包括乳腺癌、结肠癌和直肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和宫颈癌。

局部给药系统

化疗药物在宫颈局部应用较全身药物更有优势，如：避免化疗药物在系统内循环，减少药物浪费，减少全身不良反应，使活性药物在宫颈内的剂量更高，并提高治疗效果。效果（图 2）.

图 2 宫颈癌局部给药系统，包括：阴道环、阴道片、宫颈片、纳米纤维、凝胶和™

子宫颈可通过阴道进入以直接给药。各种形式的药物，如凝胶、环、纤维和片剂，可通过阴道给药用于避孕、真菌或细菌以及性传播感染。这些方法大多可用于化疗药物的局部给药。由于剂型范围广，患者可以在药物种类和剂量上实现个体化治疗，提高患者的整体生活质量。局部给药可以加快患者康复速度，减少住院次数，并降低全球医疗保健系统的成本。

1. 阴道环

作为一种灵活的药物输送系统，阴道环可提供持续、受控的药物释放数周至数月。最近，阴道环已被用于局部宫颈递送化疗药物，从而减少了手术的需要。已有报道将顺铂加入到聚乙烯环中用于宫颈癌的局部给药。体外研究发现，阴道环对 HPV 阳性或 HPV 阴性宫颈癌有效。其他热塑性阴道环可以储存和释放抗癌药物双硫仑，它们对HeLa细胞的作用远超过IC50值。

2. 纳米纤维

纳米纤维有很多用途，药物输送就是其中之一，尤其是局部化疗。它们有吸引力的静电纺丝特性用于药物输送，具有良好的封装性、易于操作、成本效益、高负载能力以及同时进行多种药物治疗的能力。

最近，载药超细纤维已被用于宫颈癌化疗药物的局部治疗。可生物降解的聚乳酸纤维毡包裹紫杉醇对异种移植的U14宫颈癌有很强的抑制作用。在相同药物水平下，负载顺铂的可生物降解聚酯（环氧乙烷）或纳米纤维聚乳酸复合材料的抗肿瘤效果和安全性均优于静脉组，说明局部给药优于全身给药。

3. 阴道片

阴道片剂是非常有前途的给药系统，可以提高患者的依从性和治疗效果。姜黄素羟丙基环糊精复合阴道片可在阴道黏膜停留长达6小时，可有效治疗HPV诱发的宫颈癌。

4. 凝胶

用于阴道应用的凝胶是经过验证和接受的治疗药物和活性成分，可恢复生理 pH 值，提供保湿和润滑特性，用于避孕和分娩，并具有杀微生物特性。在治疗HPV引起的宫颈癌中，可生物降解的热敏聚合物 F127与5-氟尿嘧啶结合形成凝胶替代黏膜粘附聚合物，如：卡波姆934、羟丙基甲基纤维素和透明质酸等。

与 β-环糊精或羟丙基-β-环糊精复合的 1% 5-氟尿嘧啶对 HeLa 细胞的细胞毒作用与游离 5-氟尿嘧啶相同。这些结果表明，较低剂量的这种抗癌药物可以达到更好的治疗效果并提高患者的依从性。尽管凝胶比其他剂型更容易接受，但它们往往会滑出阴道。

5. 宫颈膜

生物粘附宫颈膜是细胞毒性药物宫颈给药的另一种途径。将 20 mg 5-氟尿嘧啶片剂与宫颈组织样本配对 24 小时暴露，发现 5-氟尿嘧啶的组织水平比已建立的细胞毒性药物高 100 倍。这些结果表明，宫颈片剂递送系统对于具有局部癌前病变的宫颈基质可以维持有效的临床药物浓度。然而，粘膜内层的转变限制了宫颈膜的应用。

6. ™

等人发明了一种新的宫颈给药工具 (™)，该工具由一端带有宫颈帽的管状涂药器组成。当宫颈帽放置在患者宫颈上时，该装置可以直接涂抹药物，并在有限接触的情况下被相邻的引导组织吸收。临床研究表明，™ 给药装置没有毒性作用，全身暴露非常有限。

总结

无机、脂质体和聚合物纳米粒子有望用于宫颈癌化疗的全身给药系统。试验结果表明，纳米载体将在传统化疗之外广泛应用于宫颈癌治疗。它们具有许多优点，包括：良好的生物相容性、低毒性、低清除率、靶向能力和化疗药物的控释。然而，纳米载体对人体的毒理作用仍需进一步研究。

另一方面，颈椎局部用药的优点是直接在肿瘤部位给药，避免药物进入全身循环，可增强疗效，减少毒副作用。然而，局部给药对转移灶无效。每种阴道给药装置或剂型都可用于向子宫颈局部给药，并具有其自身的优点（例如，提高患者依从性）和缺点（例如，高成本）。虽然局部给药可以提高患者的整体生活质量并降低住院和费用，但需要进一步研究药物在子宫颈的局部积累和疗效。

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