雷珠单抗价格对于一个普通家庭是绝望吗？单抗医保报销

本报记者高玉静北京报道

“雷珠单抗的价格真的让一个普通家庭绝望吗？”今年年初，张健在某社交平台发文问道。张健奶奶的视力从去年开始就每况愈下。随后，她的眼前出现了一道道黑影，她的视线被扭曲了。她被诊断出右眼患有年龄相关性黄斑变性 (AMD)。医生说可以通过注射雷珠单抗来治疗。网友们纷纷回应张健，有的转发雷珠单抗医保报销政策，有的列出雷珠单抗的适应症，有的介绍雷珠单抗的国内同类药物……网友纷纷发表看法，希望给这个身陷囹圄的家庭带来希望。背负着高昂的医药费。同样受雷珠单抗成本影响的还有法国健康保险基金。统计数据显示，在法国社会保障体系中，雷珠单抗是门诊医疗报销中最贵的药物。仅雷珠单抗一项，2012年法国患者的医保报销总额就达5亿美元，报销额逐年增加，同比增长高达30%。一方面，雷珠单抗的报销额逐年增加；另一方面，全球医学界纷纷宣称，抗癌药贝伐单抗治疗AMD的疗效与雷珠单抗接近，但前者的治疗价格仅为后者。人的 1/30。当效力接近时，为什么不使用更便宜的呢？为此，法国竞争管理局展开了调查。近日公布的处罚结果显示，有证据显示，诺华、罗氏、基因泰克三大药企为了维持雷珠单抗的销量，故意诋毁贝伐单抗。三家制药公司因滥用其市场支配地位而被罚款 4.44 亿欧元（约合 5.2 亿美元）。法国竞争管理局的调查逐渐揭示了雷珠单抗高价促销背后的驱动力。

这是同一个根

雷珠单抗和贝伐单抗在实验室首次开发时是“兄弟姐妹”。美国制药公司基因泰克开发了两种生物制剂，它们都是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，一种是雷珠单抗（商品名），另一种是贝伐单抗（商品名）。实验室在研的药物正式转为临床药物后，虽然雷珠单抗和贝伐单抗都是注射剂型，但两个“兄弟”的治疗领域却大相径庭。贝伐单抗于 2004 年首次被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于晚期结直肠癌患者。随后于2005年获准在欧盟国家上市，2010年获准在中国上市。获批用于晚期非鳞状非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、转移性肾癌、宫颈癌的抗癌治疗。雷珠单抗于2006年6月获得FDA批准，2007年在欧盟国家获得批准，2012年在中国获得批准。其批准的适应症集中在眼科疾病，包括：年龄相关性黄斑变性（又称“年龄相关性黄斑变性”） ，简称AMD）、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变等。作为一家原创药企，基因泰克仅保留在美国研发和销售雷珠单抗和贝伐单抗的权利。当这两种药物走出美国走向世界时，属于不同的药企，销售价格更是天壤之别。 2003年，该药还在临床试验阶段，基因泰克授予瑞士制药公司诺华在美国境外开发和销售雷珠单抗的权利。

根据双方签署的许可协议，诺华每年将向基因泰克支付一定比例的雷珠单抗在美国境外的净销售额作为特许权使用费。诺华正在为雷珠单抗第三阶段的研发资助基因泰克 4700 万美元。直到2006年，雷珠单抗才被诺华正式销售。推出时，雷珠单抗的零售价约为 1,600 美元。 2005 年，瑞士制药商罗氏 () 获得了在美国境外开发和销售贝伐单抗的权利。贝伐单抗上市时零售价约为 460 美元。事实上，诺华和罗氏都是基因泰克的关联公司。自 2003 年以来，诺华拥有罗氏 33% 的有投票权的不记名股票。 2009年，罗氏收购了基因泰克100%的股权，此后罗氏和基因泰克成为母公司。凭借广泛的适用人群和独家获批的适应症，雷珠单抗和贝伐单抗已成为诺华和罗氏的“摇钱树”。 2007年，雷珠单抗获准在欧盟国家上市。雷珠单抗的高销量直接推动了诺华在欧洲的整体销售额增长19%。仅雷珠单抗一项的销售额就达到了 3. 93 亿美元。 此后，销售额逐年攀升。 2012年获准在中国上市后，雷珠单抗当年在美国境外共售出2美元98亿美元，同比增长22%。至2019年，雷珠单抗以20.86亿美元的销售额位居诺华创新药品种前三名。 2009年，罗氏收购基因泰克后，贝伐单抗的全球开发和销售权归还给罗氏。

2010 年，贝伐单抗的全球销售额为 6 美元2.1 亿美元。罗氏在其 2010 年年报中将贝伐单抗列为主导产品。此后，随着同类抗癌药物的出现和癌症疗法的更新迭代，贝伐单抗的销量在波动中缓慢增长。 2019年，贝伐单抗销售额同比增长2.8亿美元。最初，雷珠单抗和贝伐单抗应该在各自批准的适应症中大放异彩。但由于同源性，雷珠单抗与贝伐单抗在临床应用中存在交叉。

贝伐单抗的意外“汤剂”上市后，最初主要用于治疗癌症患者。一些医生在临床应用中观察到，一些被诊断患有 AMD 的癌症患者在接受贝伐单抗注射后也出现了 AMD 症状的改善。这一出人意料的临床应用发现在多项科学严谨的医学试验中逐渐得到验证。 2010年以来，医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了3篇关于“ in AMD”的研究论文，4篇相关研究发表在世界权威学术期刊《科学》上。其中，2011年5月发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇论文是关于2008年美国国立卫生研究院（NIH）和美国国家眼科研究所（NEI）发起的一项多中心临床试验（CATT）的研究） 本研究比较了雷珠单抗与贝伐单抗治疗 AMD 的安全性和有效性。该试验历时4年，在多个实验中心同时进行，有1200多名AMD患者参与试验。试验结果表明，两种药物在维持AMD患者视力方面同样有效，药物之间严重不良事件发生率的差异有待进一步研究。事实上，抗癌药物贝伐单抗治疗AMD的依从性因各国药物管理规定不同而有所差异。根据 FDA 规定，医疗保健专业人员在开出批准上市的药物时，有权使用标签外的药物（用于批准的适应症）。但是，制药企业若要扩大该药物的新适应症并投放市场，则必须申请新的注册批件。

因此，一旦贝伐单抗在美国上市，眼科医生就可以合法地在标签外使用它来治疗 AMD 等眼部疾病。英国药品和保健品管理局（MHRA）在2009年和2011年公布的《贝伐珠单抗许可指南》中明确，将贝伐单抗用于眼部玻璃体注射属于无证使用范围。公开资料显示，法国国家药品和健康产品安全局（ANSM）自2008年以来一直在推动眼部注射用贝伐单抗的安全性验证。然而，2012年7月，法国卫生总局（DGS）禁止贝伐单抗的标签外使用。贝伐单抗正式进入中国后，其临床使用范围也有所划分。 2010年2月，贝伐单抗在中国获批上市，获批用于转移性结直肠癌和非鳞状非小细胞肺癌的适应症，其法定使用范围为全抗癌治疗。也就是说，如果在批准的适应症范围之外使用，就违反了《药品管理法》，非法使用的药品也构成了法律意义上的“假药”。然而，贝伐单抗治疗 AMD 的实际临床应用在许多医院中普遍存在。北京某三甲医院眼科主任告诉第一财经记者，“我们用贝伐单抗治疗AMD患者，用了上万次，没有任何严重的不良反应。你看，贝伐单抗的疗效。”和雷珠单抗相似。”多篇已发表的医学研究论文也验证了我国医学界对贝伐单抗治疗眼部疾病的探索。

记者以“贝伐单抗”和“眼科”为关键词检索中国知网，检索到2010年以来相关论文30余篇。 2010年广州军区武汉总医院全军眼科中心开展的“中央渗出性脉络膜视网膜病变的治疗”，24例患者注射了贝伐单抗。尽管医学界对贝伐单抗治疗眼科疾病进行了各种探索，但无论是原药公司基因泰克还是获得全球开发和销售权的罗氏，都没有启动贝伐单抗用于眼科适应症的临床试验。从未提交过该标志的合法使用注册申请。与此同时，一些贝伐单抗生物类似药已在全球注册和销售。除了抗癌领域，一些药企也将目光投向了处于临床试验阶段的眼科领域。记者查询国家药监局药品审评中心临床试验注册信息发现，上海复宏复宏汉霖生物科技有限公司和上海复宏复宏汉霖生物制药有限公司已申请使用贝伐单抗。 AMD 在 2017 年的研究中。 2018年底，申请获批临床试验。但截至目前，国家食品药品监督管理局药品临床试验注册信息公示平台尚未查询到相关试验。上述眼科主任告诉记者，由于贝伐单抗在国际上没有注册过的眼科适应症，虽然在临床上有效，但仍处于违法的尴尬境地，难以开展相应的临床试验。事实上，2010年上海第一人民医院假药事件后，全国多家医院都禁止使用贝伐单抗治疗AMD等眼部疾病。

不过，雷珠单抗和贝伐单抗的药价悬殊，让很多眼科医生和眼病患者都试一试。正如 CATT 研究人员在他们的论文中指出的那样，“影响患者选择药物的众多因素之一是成本。要使用贝伐单抗治疗 AMD，必须将药物重新包装到注射器中。单剂量的成本“雷珠单抗比单剂量的贝伐单抗高 40 倍。当外推到美国每年超过 250,000 名接受 AMD 治疗的患者时，这种成本差异在经济上是显着的。” “抗癌药之后），我们医院就不再使用了。据我所知，目前还有很多医院在使用贝伐单抗治疗黄斑变性，毕竟贝伐单抗更便宜，更符合患者的利益。”上述眼科主任说。

贝伐单抗在治疗患者眼部疾病方面的价格优势是雷珠单抗的竞争劣势，雷珠单抗在法律上被批准用于治疗眼部疾病。对于利益交织的诺华、罗氏和基因泰克三大药企来说，维护共同利益成为唯一选择。以 2011 年为例。 2011年罗氏全球贝伐单抗销售额约59.8亿美元，雷珠单抗在美国销售额17.2亿美元。诺华的雷珠单抗以 20.5 亿美元的价格售出。诺华就雷珠单抗和奥马珠单抗这两种药物向罗氏和基因泰克支付的特许权使用费总计 3. 96 亿美元。同时，截至2011年底，诺华持有罗氏股份的公开上市市值为95亿美元。对于医学界使用贝伐单抗替代雷珠单抗治疗眼部疾病的研究，三家药企的公开反应一致强调了两种药物的区别。例如，2011 年 5 月，美国国立卫生研究院和国家眼科研究所的一篇研究论文在《新英格兰医学杂志》上公开发表。基因泰克在论文上发表声明。值得注意的是，基因泰克的声明对论文的结论进行了条件选择。例如，它强调“在接受贝伐单抗治疗的患者中，严重不良反应的发生率高于接受雷珠单抗治疗的患者”，但没有提及研究团队对发生严重不良反应原因的讨论。虽然提到“研究试验表明贝伐单抗在改善患者视觉能力方面并不逊于雷珠单抗”，但它补充说“雷珠单抗在去除可能导致失明的眼液方面具有统计学意义。在学术上优于贝伐单抗”。

关于是否提交贝伐单抗治疗AMD的新适应症注册申请，罗氏媒体发言人在接受第一财经记者采访时表示，“和已经获批用于wAMD的一样（湿性 AMD）。与 AMD）产品相比，开发用于眼科适应症的贝伐单抗不会提供更多的医疗效益。”诺华媒体发言人告诉《第一财经》记者，“贝伐单抗不是针对湿性AMD或其他眼科适应症开发的，它没有经过测试，也从未获得卫生当局批准用于眼科适应症。”单克隆抗体在眼科疾病治疗中的应用和合法化展开了一场追捕。法国竞争管理局称，在 2008 年至 2013 年 11 月期间，在基因泰克的协助下，诺华和罗氏推出了一系列封锁策略，以阻止法国卫生当局建立合法和安全地使用贝伐单抗治疗 AMD。程序。具体而言，2011 年，法国卫生当局宣布他们正在考虑批准贝伐单抗预填充注射剂（RTU：使用）的开发。对此，罗氏和诺华公司主动联系法国政府和卫生部门的代表，解释贝伐单抗产品特性档案变更的过程，并多次强调贝伐单抗相关健康丑闻的风险。基因泰克也参与其中。几乎在同一时间，诺华有条件地选择了一些医学研究成果分发给卫生部门，也分发给卫生部门的所有利益相关者，引起了不小的反响。

另外，法国竞争管理局提到，从2008年4月起，罗氏连续数月拒绝提供一定数量的贝伐单抗样品及相关信息，从而耽误了法国的竞争。官方评估小组对贝伐单抗和雷珠单抗的研究（研究）。最初，应法国国家药品和保健品安全局的要求，该研究需要评估贝伐单抗眼用注射剂的安全性。研究的延迟还导致相关政策条款的实施延迟，允许在眼科中超说明书使用贝伐单抗。法国竞争管理局认为，诺华、罗氏和基因泰克通过上述操作确保了法国卫生当局不会将贝伐单抗视为雷珠单抗的类似竞争对手，这使得法国价格管理当局不会。重新协商定价，从而保留了雷珠单抗的高价。

雷珠单抗高价“惩罚”各国医疗保障体系的成本负担，引发了药企业绩与患者利益的博弈。 2014 年 3 月，意大利竞争管理局 (AGCM) 因违反《反垄断法》而对罗氏和诺华公司处以总计 2. 39 亿美元的罚款。意大利竞争管理局称，自2011年以来，罗氏和诺华通过其意大利子公司，在治疗眼部疾病方面人为区分贝伐单抗和雷珠单抗，声称贝伐单抗优于雷珠单抗。单克隆抗体比较危险，从而干扰了医疗机构和医生的选择。为此，意大利卫生系统在 2012 年额外花费了 5980 万美元，预计未来每年将花费 97 亿美元。作为回应，诺华支付了罚款，并将意大利竞争管理局告上意大利最高行政法院，要求赔偿。与此同时，包括意大利卫生部在内的多家公共机构已经发函要求诺华和罗氏进行赔偿。 2019年，意大利最高行政法院裁定竞争管理局的决定和相应的罚款是合法的。诺华公司不服，继续对意大利最高行政法院的决定提出上诉。罗氏还支付了罚款，并向意大利拉齐奥地区行政法院（TAR）提出上诉。 2014 年 12 月，TAR 支持意大利竞争管理局的决定。罗氏不服，继续起诉TAR。 2015年，来自英国120家临床试验委托机构的医生联合向英国国民健康服务体系（NHS）申请取消对贝伐单抗的处方限制，允许该药用于治疗AMD等眼部疾病。

医生表示，在临床工作中，发现贝伐单抗治疗AMD效果显着，而且药物性价比高。如果申请获得批准，每年将为国民健康服务节省 58 亿美元，可用于改善其他医疗设施。记者搜索NHS官网，未找到NHS对上述事件的回应。然而，值得注意的是，英国 2016 年《医学创新途径法案》中对已批准药物的“标签外”使用的定义进行了定义。直到 2019 年 9 月，英国药品监管局（MHRA）发布公告称，“处方医生可能会为眼部玻璃体注射开出贝伐单抗‘标签外’的处方，但也要承担‘标签外’使用的额外责任。” 2019年，法国竞争管理局发表了对诺华的异议声明，称2008年至2013年期间，诺华涉嫌在法国AMD治疗市场存在反竞争行为。调查直到2020年9月才公布结果。诺华、罗氏和基因泰克三大药企为了维持雷珠单抗的销量，故意诋毁贝伐单抗。三家制药公司因滥用其市场支配地位而被罚款 5. 2 亿美元。对此，罗氏媒体发言人在接受第一财经记者采访时表示，“罗氏尊重法国竞争管理局的决定，但对这一决定感到失望。公司坚持一贯立场，将评估后续——采取措施。”诺华传媒发言人告诉《中国商报》，“公司对法国和意大利的决定感到非常失望，强烈驳斥所谓的反竞争行为。

诺华打算在法国对该决定提出上诉。针对意大利的决定仍在上诉中。”公开资料显示，诺华目前允许雷珠单抗在意大利、英国、土耳其、巴西等国家和地区的“标签外”使用和报销。 2017年以来，诺华公司生产的雷珠单抗、罗氏公司生产的贝伐单抗先后通过药价谈判降价，进入我国国家医保目录B类，药价累计降幅超过50%。雷珠单抗在中国获批的4个眼科适应症相继进入医保目录，成为中国医保目录中适应症最多的抗VEGF药物。贝伐单抗仅有两个抗癌适应症（晚期转移性结直肠癌和晚期非鳞状非小细胞肺癌）获批进入医保目录。根据部分地方医保局公布的文件，2020年雷珠单抗医保缴费标准为3950元/瓶，贝伐单抗医保缴费标准为1500元/瓶。根据医保报销政策，乙类药品一般报销率可达80%。雷珠单抗的医保支付仅限于50岁以上湿性老年性黄斑变性患者，且符合“有三级综合医院眼科或二级以上眼科医师处方”的条件专科医院”。根据国家食品药品监督管理局药品审评中心今年9月发布的《老年性黄斑变性治疗药物临床研究技术指南》，“我国50岁以上人群早期AMD患病率”国家为1.7%~9.5%，晚期AMD患病率为0.2%~1%。AMD患病率随年龄增长而增加。人口老龄化将导致AMD患病率显着增加。先进AMD 是一种严重的疾病，临床迫切需要药物来改善与晚期 AMD 相关的视力障碍并延缓 AMD 的进展。”张健的奶奶今年7月打了第一针雷珠单抗，住院费6000元左右，最后报销后，自费也只有2000元左右，医保报销近4000元。（张健是一名文中化名，文中涉及的外币兑换采用当年平均汇率）。