结肠癌辅助化疗单药治疗(/m2/天，每日2次口服)

卡培他滨持续治疗（/m2/天，每天口服两次，n=39），cal。卡培他滨间歇治疗（/m2，每天口服一次，n=34）和卡培他滨联合口服亚叶酸（LV）（卡培他滨 1657 mg/m2，每天 2 次）口服给药，n=35；亚叶酸 60 mg/天），并以此确定卡培他滨的推荐剂量。提高缓解率 优势明显，但不良反应增加。基于整体安全性和有效性，选择卡培他滨1250 mg/m2，每日2次口服，治疗2周后停药1周进行进一步临床研究。

结肠癌的辅助化疗

单一疗法

一项针对 C 期结肠癌患者的多中心随机对照 III 期临床试验（X-ACT 研究）提供了结肠癌患者辅助卡培他滨的数据。本研究的目的是比较卡培他滨和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸 (5-FU/LV) 静脉输注的无病生存期 (DFS)。在这项研究中，1987 名患者被随机分配接受卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和亚叶酸治疗。希罗达的剂量为 1250 mg/m2，每天两次。治疗2周后停药1周，即3周为一个疗程，共8个疗程（24周）； 5-氟尿嘧啶和亚叶酸 药物剂量分别为425 mg/m2和20 mg/m2，第1天至第5天静脉滴注，4周为一个疗程，共6个疗程（24周）。入组患者需要满足以下标准：年龄 18 至 75 岁，组织学证实为 C 期结肠癌，至少一个阳性淋巴结，接受原发性肿瘤切除术（随机分组前 8 周内），无肉眼或证据显微镜下观察残留肿瘤。此外，患者之前不应接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），并且在随机分组时，ECOG 表现评分为 0 或 21（KPS ≥ 70%），绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1./L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5倍ULN（正常上限），总胆红素≤1.5倍ULN（正常上限）），天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）≤2.5倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。

表 11 显示了卡培他滨和 5-FU/LV 组患者的人口统计学基线数据。两组的基线特征平衡良好。

所有肾功能正常或轻度受损的患者均接受每日两次口服 1250 mg/m2 的全起始剂量治疗。中度肾功能不全（肌酐清除率 30 至 50 mL/min）患者的起始剂量减少（见剂量和给药方法）。随后，根据毒性根据需要调整所有患者的剂量。卡培他滨的剂量调整包括减少剂量、延迟疗程和暂停治疗（见表 12）。

中位随访时间为 53 个月。在无病生存期 (DFS) 方面，卡培他滨与 5-FU/LV 的风险比为 0.87（95% 置信区间 0.76-1.00). 由于风险比的两侧置信区间上限低于 1.20，因此认为卡培他滨的疗效不劣于 5-FU/LV。性别截止值为 1.20，相当于保留 75% 的 5-FU/LV 治疗益处。

中位随访时间为 83 个月（6.9 年）。在无病生存期（DFS）方面，卡培他滨与 5-FU/LV 的风险比为 0.88（95% 置信区间 0.77-1.01). 由于风险比的两侧置信区间上限低于 1.20，因此认为卡培他滨的疗效不劣于 5-FU/LV。性别截止值为1.20，相当于保留了5-FU/LV治疗75%的获益。卡培他滨与5-FU/LV在总生存率方面的风险比为0. 86（95% CI 为 0.74-1.01)。5 年 OS，卡培他滨 71.4%，5-FU /LV 为 68.4%。

联合治疗

一项针对 III 期 ('C) 结肠癌患者的多中心、随机、对照 3 期临床试验调查了卡培他滨联合奥沙利铂 () 作为结肠癌患者辅助治疗的疗效（研究）。在这项试验中，944 名患者被随机分配接受卡培他滨联合奥沙利铂（卡培他滨：前 2 周每天两次 1000 mg/m2，随后是 1 周的休息调整期；沙利铂：130 mg/m2 每天 2 小时静脉注射）每 3 周 1 次）为 24 周的 3 周周期； 942 名患者随机接受 5-FU/亚叶酸 (LV) 治疗。在意向治疗人群 (ITT) 的无病生存期 (DFS) 初步分析中，5-FU/LV 组优于 5-FU/LV 组 (HR = 0.80 , 95% CI 0.69, 0.93; p=0.0045)。5-FU/LV 组的 3 年 DFS 率为 71%， 5-FU/LV 组分别为 67% 次要疗效指标的无复发生存率 这一发现也得到了该组与 5-FU/LV 组的损失率 (RFS) 的分析的支持。 HR 0.78 (95% CI 0.67, 0.92; p=0.0024)。该组在总生存期 (OS) (HR= 0.87, 95% CI 0.72, 1.05; p=0.1486), 风险降低 13% 5-FU 组和 5-FU/LV 组的 5 年生存率分别为 78% 和 74%。提供的疗效 数据基于 59 个月的中位观察期和 57 个月的总生存期无病生存。

在 7 年的中位随访期间，该组在 HR 的无病生存率方面保持了统计学优势 = 0.80 (95% CI 0.69, 0.93; p=0.0038) 和 HR 无复发生存 = 0.78 (95% CI 0.67, 0.91; p=0.0015). 5-FU/LV 组 7 年生存率分别为 73% 和 5-FU/LV 组 67%。初步分析显示，存活率的差异从 3% 增加到 6%。

转移性结直肠癌

来自两项涉及 1207 名患者的开放标签、随机、多中心临床研究的数据支持使用卡培他滨作为转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究的设计相同，在不同国家的 120 个中心进行。研究 1 在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究 2 在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。两项试验中共有 603 名患者随机接受卡培他滨治疗（1250 mg/m2，每日两次，治疗 2 周后休息 1 周，即 3 周作为一个疗程）； 604例患者随机分为5-FU和亚叶酸（亚叶酸20 mg/m2静脉注射继以5-氟尿嘧啶/m2静脉快速注射，第1天至第5天用药，每28天一个疗程）治疗组。

两项试验均评估了总生存期、疾病进展时间和缓解率（完全缓解和部分缓解）。缓解是根据 WHO 标准定义的，并提交给独立审查委员会 (IRC)。申办者根据既定规则协调调查人员和 IRC 之间的评估差异，而不会揭盲。生存时间采用非劣效性分析。

卡培他滨和 5-FU/LV 组患者的基线人口统计学特征见表 14。

两项III期临床试验的疗效终点见表15和表16。

在研究1和研究2中，卡培他滨的客观缓解率优于5-FU/LV。通过检查两个治疗组之间的潜在差异来评估两项试验中卡培他滨与 5-FU 的相似性。为确保卡培他滨具有临床意义的生存效应，进行了统计分析以确定卡培他滨保留 5-FU/LV 的生存效应百分比。 5-FU/LV 生存效应的估计来自一项荟萃分析，该分析总结了 10 项已发表的 5-FU 与 5-FU/LV 的随机研究（其中 5-FU/LV 与研究 1 和 1 相关）。 2与对照组相似）。

用于比较两种方案的方法是检查 5-FU/LV 和卡培他滨之间的最坏情况（上 95% 置信区间）差异，如果 5-FU/LV 损失超过 50% 的生存效应被排除在外。结果表明，5-FU/LV 在研究 2 中保持至少 61% 的存活率，在研究 1 中保持至少 10% 的存活率。汇总分析的结果进一步证实，5-FU/LV 在研究 2 中保持至少 50% 的存活率。影响。应该注意的是，维持效果的值是基于 5-FU/LV 与卡培他滨的差异上限。这些结果不排除卡培他滨真正等同于 5-FU/LV 的可能性（见表 15 和 16 以及图 1）。

转移性结直肠癌的一线联合治疗

来自一项国际、多中心、随机、对照 III 期临床研究 () 的数据支持卡培他滨联合奥沙利铂或联合奥沙利铂和贝伐单抗 (BV) 用于转移性结直肠癌的一线治疗。该试验由两部分组成：最初的 2 组试验，其中患者随机接受或 -4；随后的 2 × 2 阶乘部分，分为四组，即 +、-4 +、+BV 和 -4 +BV。下面列出了治疗方案的摘要。

在总体比较中，符合条件的患者人群和意向治疗人群的无进展生存期均显示出包含组相对于 -4 组的非劣效性（见下表）。结果表明，就总生存率而言，它相当于-4。 + vs -4 + 是预先指定的探索性分析。在治疗亚组比较中，使用 + 贝伐单抗的无进展生存期与 -4 + 贝伐单抗相似（风险比 1.01 [97.5% CI 0.@ >84, 1. 22]）。在主要分析时，意向治疗人群的中位随访时间为 1.5 年。额外一年随访数据的分析结果也见下表。

来自一项随机对照 III 期临床研究 () 的数据支持卡培他滨以 1000 mg/m2 的初始剂量持续 2 周，每 3 周一次，与伊立替康联合用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。疗效参数总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果与5-FU、亚叶酸和伊立替康的关键研究报道一致。

来自多中心随机对照 II 期临床试验 (AIO KRK 0604)) 的中期分析数据支持卡培他滨 800 mg/m2 2 周，每 3 周一次，与伊立替康和贝伐单抗联用转移性结直肠癌患者的一线治疗。 115 名患者随机接受卡培他滨联合伊立替康 () 和贝伐单抗：卡培他滨（800 mg/m2，每天两次），治疗 2 周，休息 1 周），伊立替康（第 1 天 30 分钟内静脉输注 200 mg/m2） ，每 3 周一次），贝伐单抗（在第 1 天使用 7.@）>5 mg/kg IV，每 3 周一次，每次 30-90 分钟）；共有 118 名患者被随机分配接受卡培他滨加奥沙利铂和贝伐单抗：卡培他滨（1000 mg/m2，每天两次，持续 2 周，休息 1 周）、奥沙利铂（130 mg/m2 在第 1 天超过 2 小时静脉滴注，每 3 周一次)、贝伐单抗（第 1 天）7.5 mg/m2 IV，每 3 周 30-90 分钟）。意向治疗人群在第 6 个月时的无进展生存率为 80%（+贝伐单抗）和 74%（+贝伐单抗）。总反应率（完全反应+部分反应）分别为47%（+贝伐单抗）和45%（+贝伐单抗）。

转移性结直肠癌的二线联合治疗

来自一项多中心随机对照 III 期临床研究 () 的数据支持卡培他滨联合奥沙利铂用于转移性结直肠癌的二线治疗。在这项试验中，627 名先前接受过伊立替康和氟尿嘧啶一线治疗的转移性结直肠癌患者随机接受或 -4 治疗。和 -4 给药方案（不添加安慰剂或贝伐单抗）可在表 15 中找到。在符合方案和意向治疗人群中证明了无进展生存期与 -4 的非劣效性（见下表）。结果还表明，就总生存率而言，它相当于-4。在主要分析时，意向治疗人群的中位随访时间为 2.1 年。额外6个月随访数据的分析结果也见下表。

结合一线治疗（研究，初始 2 组部分）和二线治疗（研究）的疗效分析结果进一步支持相对于 -4 的非劣效性：无进展生存期的风险比符合方案的人群 1.00 [95% CI: 0.88; 1.14]，中位无进展生存期为 193 天（508 名患者）和 204 天（-4，500 例）。这些结果表明，就总生存期而言，相当于 -4（风险比 1.01 [95% CI: 0.87; 1.17]），中位总生存期为 468天 () 和 478 天 (-4).

乳腺癌

卡培他滨已在单独和与多西他赛联合治疗乳腺癌的临床试验中进行了评估。

乳腺癌联合化疗：

根据I期研究结果，确定了卡培他滨在III期临床试验中与多西他赛联合使用的剂量。在一项 I 期试验中，一系列剂量的多西他赛与间歇性卡培他滨（治疗 14 天，然后休息 7 天）联合使用，疗程为 3 周。联合给药方案的选择基于多西他赛 75 mg/m2 加卡培他滨（1250 mg/m2，每天两次，服药 2 周，服药 1 周）在 3 周疗程中的耐受性。在一项 III 期研究中，以 100 mg/m2 剂量的多西紫杉醇 3 周疗程作为对照组。

在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的 75 个中心开展的一项开放标签、多中心、随机试验评估了卡培他滨联合多西他赛的疗效。共入组511例转移性乳腺癌患者，基本特征为蒽环类药物耐药或含蒽环类方案化疗期间或化疗后复发，或含蒽环类方案辅助化疗期间或化疗完成后2年内复发。 255 例患者被随机分配到联合治疗组，接受卡培他滨 1250 mg/m2，每天 2 次，疗程 3 周，治疗 2 周后停药 1 周，多西他赛 75 mg/m2 静脉滴注 1 小时。在单药治疗组中，256 名患者在 3 周的周期中在 1 小时内接受多西紫杉醇 100 mg/m2 静脉注射。患者的人口学特征见表17。

如表18和图2、图3所示，卡培他滨联合多西他赛化疗和多西他赛单药化疗显着改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率，具有统计学研究意义。

乳腺癌单药化疗：

在美国和加拿大的 24 个中心开展的一项开放标签、单臂试验评估了卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性。共有 162 名 IV 期乳腺癌患者参加了试验。主要终点是肿瘤缓解率，定义为至少 1 个月内肿瘤二维垂直直径的乘积总和可测量减少 ≥50%。给药方案为卡培他滨/m2，每日两次，治疗2周后停药1周，3周为一个疗程。所有患者（n=162） 和可测量肿瘤患者（n=135））的基线人口统计学和临床​​特征显示在表 19 中。耐药性定义为疾病进展（有或没有初始反应），或在完成含蒽环类药物的辅助化疗后 6 个月内复发。

表 20 显示了对紫杉醇和蒽环类药物均耐药的肿瘤患者的反应率。

对于 43 名双重耐药患者的亚组，疾病进展的中位时间为 102 天，中位生存期为 255 天。 135 名患有可测量疾病的患者群体的反应率为 18.5%（1 名完全反应，24 名部分反应），这 135 名患者对化疗的抵抗力较低（见表 20），中位疾病进展时间为 90 天，中位生存时间为 306 天。

胃癌：

一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照 III 期临床试验研究了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。来自中国（含香港）、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭的全球共42个研究中心参与。入组患者按地区随机分层为以下四个地区：中国、韩国、俄罗斯和中/南美洲（C/S）。分配到研究组和对照组的患者数量在各地区之间保持平衡（见下表）。

本试验共有 316 名患者入组，160 名患者随机接受卡培他滨（1000 mg/m2，每天两次，持续 2 周，随后休息 1 周）和顺铂（80 mg/m2，2 小时输注，每 3 周一次）治疗。 156 名患者随机接受每周一次 5-FU（每天 800 mg/m2，第 1 至第 5 天连续输注，每 3 周一次）和顺铂（第 1 天 2 小时内输注 80 mg/m2，每 3 周一次） ） 治疗。研究组和对照组患者的基线特征平衡良好（表21)。

本试验疗效分析结果显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期及转移性胃癌的疗效不低于5-FU/顺铂，疗效具有统计学意义。无进展生存期、生存期和疾病进展时间的风险比也显示，卡培他滨/顺铂与 5-FU/顺铂相比，可将疾病进展或死亡风险降低 10% 至 20%。具体结果见表22、图4、图5。

0.0@>

在这项试验中，中国入组了 127 名患者，其中卡培他滨/顺铂组 63 名，5-FU/顺铂组 64 名。疗效分析结果也证实卡培他滨/顺铂组的无进展生存期（PFS）不低于5-FU/顺铂组，具有显着统计学意义。与 5-FU/顺铂组相比，卡培他滨/顺铂组的总生存期（OS）和疾病进展时间（TTP）优于 FP 组（表 23、图 6 和图 0.1@>。

0.2@>