赛沃替尼的MET激酶靶点是非小细胞肺癌靶点中的一种

前言

2021年6月22日，和黄医药的赛沃替尼（®）获得国家药品监督管理局有条件批准，这是国内首个、全球第三个针对MET基因突变肺癌患者的自主研究和开发新药。 的 MET 激酶靶点是非小细胞肺癌靶点之一。与EGFR、ALK、ROS1等靶点不同，MET靶点非常少见，MET外显子14跳跃突变只占非小细胞肺癌。2%-3%的肺癌()。既然 MET 目标如此罕见，为什么要选择它？在采访中，和黄医药首席科学官苏卫国博士多次提到“差异化”和“管线布局”。与此前获批在海外上市的另外两种MET抑制剂相比，纳沃替尼的区别在哪里？未来，和黄医药将如何探索萨瓦替尼？“三驾马车”——呋喹替尼、索凡替尼、萨瓦替尼获批上市后，和黄医药将如何进一步拓展产品线？苏卫国博士在采访中为我们一一解答了上述问题。

一、罕见靶点并不少见，肝癌只是起点

MET外显子14跳跃突变仅占非小细胞肺癌的2%-3%。那么，和黄医药为什么会投入如此多的时间和精力来研究这个罕见的靶点呢？我们在采访中问了苏卫国医生这个问题，苏卫国医生为我们解答了。

1“稀有和常见”

肺癌是世界上第二常见的癌症。中国肺癌的发病率一直居高不下。中国肺癌患者人数占世界总数的三分之一以上，发病率和死亡率一直占我国癌症发病率和死亡率的比重。第一名。肺癌可分为非小细胞肺癌（）和小细胞肺癌（SCLC）。其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌的80-85%。非小细胞肺癌是一种高度异质的基因突变谱。具有多种治疗靶点的恶性肿瘤，包括表皮生长因子受体 (EGFR) 激酶、间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、人表皮生长因子受体 2 (HER2）,

卡瓦替尼靶向 MET，可阻断由突变（如外显子 14 跳跃突变或其他点突变）或基因扩增引起的 MET 受体铬激酶信号通路的异常激活。用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，伴间充质-上皮转化因子 (MET) 外显子 14 跳跃和铂类化疗后疾病进展或对标准铂类化疗不耐受。

MET外显子14跳跃突变是一种特殊的基因突变。在中国，每年新增MET 14外显子跳跃突变病例约12,000至20,000例。虽然病人总数不多，但病后却是极其危险的。MET外显子跳跃突变患者病情恶化程度高，预后差，对传统化疗不敏感。目前还没有很好的临床靶向方法。

MET目标比较特殊。正如苏卫国博士所说，目标是“罕见而常见的”。在极少数情况下，由于 MET 基因的特异性，MET 可能会发生突变、融合或扩增。虽然在单个肿瘤中发生率相对较低，但 MET 外显子 14 跳跃突变仅占非小细胞肺癌的 2% 至 3%，使得该靶点非常罕见。但是另一方面，MET基因突变可能发生在所有的肿瘤类型中，比如消化道癌、肺癌、肝癌、脑癌等，是泛靶点，所以可以说非常普遍.

2 未来适应症探索

正是因为MET靶点的“罕见”和“共性”属性，苏伟国博士表示，未来还将探索治疗其他肿瘤类型：“显然，肺癌只是一个开始点，我们将针对不同的基因变异体，进一步探索不同的肿瘤类型，目前每个探索都在进行中。”

在单药探索方面，除了获批的非小细胞肺癌适应症外，苏卫国表示，还将探索萨瓦替尼的其他适应症，如胃癌、结直肠癌等。

此外，针对其他靶向药物的耐药机制，赛沃替尼还将开展与其他靶向药物联合治疗的研究。

苏卫国博士表示，在即将进行的III期研究中，将与阿斯利康的奥希替尼（）联合用于治疗肺癌患者。阿斯利康的奥希替尼是用于治疗非小细胞肺癌的第三代 EGFR 抑制剂。MET扩增正是第三代EGFR抑制剂获得性耐药的常见机制之一，约20%-30%的奥希替尼耐药与MET突变有关。

此外，在III期研究中，苏伟国博士表示，还将与阿斯利康的PD-L1抑制剂英飞凌（）联合用于治疗肾癌。MET的配体HGF是一种非常强的免疫抑制调节剂，可以更好地激活T细胞。同时，肾癌中MET基因突变的发生率较高，与英飞凌联合使用会取得更好的效果。

虽然 MET 在单个肿瘤中的发病率很低，但总体人群是一个非常大的目标人群，因为它是跨肿瘤的。和黄医药还将探索更多的肿瘤类型，希望在未来造福更多的患者。

苏卫国博士总结道：“无论是单药探索还是其他靶向药物联合，各种探索都在进行中，今年基本进入III期研究，如果临床试验成功，适应症将大大增加扩展了，未来的应用会大大扩展，范围很广。”

二、国内首个、世界第三个MET抑制剂的差异化表现

卡瓦替尼是全球第三个获批上市的 MET 抑制剂。在此之前，诺华的卡马替尼（）和默克的替泊替尼（）分别于2020年在美国和日本获批上市。. 两种药物已经上市， 和 和 有什么区别？未来萨瓦替尼将如何赢得竞争？苏卫国博士也回答了我们的问题。

苏卫国博士在采访中反复强调“差异化”。这是他对CDE新政策指导原则的解读，也是他作为新药研发公司与更多初创企业分享的经验。

（左）和 （右）

作为全球第三种MET抑制剂，在谈及卡马替尼和的区别时，苏伟国博士认为，的区别主要体现在以下三点：

首先，萨瓦替尼是中国首个获批的新药，使中国患者能够尽快使用该药。近年来，随着基因检测、靶向治疗、免疫治疗的发展，越来越多的肺癌患者从中受益。然而，由于罕见靶点的发生率低，且缺乏相应的药物，这些患者的需求一直被忽视。卡马替尼和替泊替尼在中国的二期临床试验才刚刚开始，在中国的注册和上市可能还需要几年的时间。作为和黄医药自主研发的新药，其获批无疑将填补治疗空白，让中国患者尽快用上该药。根据目前的数据， 对这些患者非常有效。此外，因为萨瓦替尼是在6月30日之前获批的，所以可以进入今年的医保谈判。如果能成功纳入医保，可以大大提高患者的可及性，减轻患者的负担。

其次，对的化学结构进行了修饰和优化。 使用最古老的化学结构，在早期的研究中被发现会引起肾毒性。由于代谢物水溶性差，它们会在肾脏中结晶，导致严重的肾毒性。在设计之初，对的化学结构进行了修改，以避免低水溶性人体特异性代谢物的再生。在相关临床研究中，使用 后未发现相关代谢物，从药物化学的角度来看，成功避免了此类代谢物及其产生的肾毒性。

萨瓦替尼的化学结构

第三，研究的目标人群不同，包括更多具有更高恶性程度的PSC（肺肉瘤样癌）亚型的患者。PSC是一种非常罕见的侵袭性亚型，目前尚无有效药物，对传统化疗和免疫治疗基本不敏感。他们的中位生存时间为 6-8 个月。MET外显子14跳跃突变在PSC患者中更为常见，占13%-22%。此类研究中纳入的患者越多，对疗效的影响就越大。的临床试验包括35.6%的PSC患者，而在和的研究中，PSC患者仅占5%或更少。尽管入组患者的恶性程度较高， 仍然表现出优异的疗效，

三、和黄医药立足的核心——长期产品布局

和黄医药成立于2002年9月，目前，作为和黄医药自主研发的“三驾马车”，呋喹替尼（）、索凡替尼（）、萨瓦替尼（）已获准在中国上市。创新药的研发周期往往长达数年甚至十几年。和黄医药对未来的产品布局有何规划？苏卫国博士也给出了详细的解答。

和记黄埔已上市三款产品

在谈及和黄医药的经历时，苏卫国博士除了强调“差异化”外，还多次提到“产品管线的布局”。

他认为和黄医药的“秘诀”是耐心，坚持自己的目标，走自己的路。远景不是三五年就能确定的，而是长远的规划。和黄医药的研发理念是长期的产品管线布局。

2018年9月5日，呋喹替尼获准在中国上市，用于治疗转移性结直肠癌。这是和黄医药第一个获批的新药，也是我国第一个从发现、研发到无附加条件获批的创新抗肿瘤药物。

2020年12月30日，索凡替尼是和黄医药在中国获批的第二款肿瘤药物，用于治疗非胰腺神经内分泌肿瘤。2021年6月18日，索凡替尼获国家药监局批准用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤。在海外，索凡替尼已被美国FDA授予快速通道地位和孤儿药地位。近期，索凡替尼还收到了美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）的上市许可申请。

萨瓦替尼的研发早在2008年就开始了，直到今年才获准在中国上市。研发历时十余年。由于创新靶点研究绝对没有先例，无论是研发还是药物审批，都经历和克服了许多困难和挑战。当时大家对MET的目标了解不多，检测手段也不是现在这样。仅仅招收病人就花了三年半的时间。

苏卫国博士提到，经过前期的积累，和黄医药已经进入了平稳期。除了呋喹替尼、索凡替尼、萨瓦替尼三个产品外，希望每年都有新药上市或进行注册研究。

1 稳态爆发 - 5 年内 20 条或更多产品线

苏卫国博士表示，未来希望将产品线扩大到一定数量的产品，让和黄医药的产品能够帮助解决实体瘤和血液肿瘤两个方面未得到满足的临床问题。随着呋喹替尼、索凡替尼、萨瓦替尼获批，无论是国内还是国外，每年都会有产品进入注册研究或上市。

和黄医药将进一步扩大其产品线。目前，有10个创新药处于临床阶段，另有3个临床前候选药物即将进入临床试验阶段。