贝伐珠“A+T”联合治疗时代的亚裔患者

靶向治疗时代，启动了多项“A+T”联合治疗模式的临床研究，但大多针对亚洲患者。结果表明，与单一靶向治疗相比，联合治疗模式可显着提高晚期EGFR突变非鳞状细胞癌患者的PFS，但对OS无明显益处。在此背景下，意大利学者发起了一项研究，旨在评估厄洛替尼联合贝伐单抗与单用厄洛替尼相比一线治疗EGFR突变的非鳞状细胞癌患者的临床疗效。最终分析表明，厄洛替尼联合贝伐单抗可显着改善意大利EGFR突变晚期非鳞状细胞癌患者的PFS，并可作为无法接受奥希替尼患者一线治疗的补充，研究结果近日发表于的杂志。

背景

贝伐单抗联合厄洛替尼在晚期 EGFR 敏感突变患者中的应用起源于日本学者发起的一项研究。本研究结果显示，与厄洛替尼单药治疗组相比，A+T联合治疗组患者的无进展生存期（PFS）增加了6.3个月（16个月vs9.7个月）。此后，“A+T”联合治疗模式正式进入EGFR敏感突变的晚期治疗领域[1,2]。随后，日本学者在该研究的基础上开展了Ⅲ期前瞻性研究[3]。本研究结果与本研究一致，A+T联合治疗组和T单药治疗组的中位PFS分别为16.9个月和13.3个月（P=< @k5@ >016）. 虽然 A+T 可以为患者带来显着的 PFS 获益，但在 OS 方面没有显着获益（50.7 个月 vs 46.5 月 2 日，P >0.05）.此外，吴一龙教授团队对中国患者的研究再次证实了A+T方案在PFS中的优势（17.9个月vs 11.2个月，p<0.001）[4]。但遗憾的是，联合治疗模式在OS方面仍然没有突破。

以上研究均基于亚洲患者。 A+T治疗模式能否为其他地区的患者复制同样的结果，并为患者带来PFS益处，还需要进一步研究来证实。研究 [5] 是一项来自意大利的多中心、随机、III 期临床研究，旨在评估厄洛替尼联合贝伐单抗与单独厄洛替尼在一线治疗 EGFR 突变非鳞状细胞患者中的疗效。临床疗效，本研究最终分析报告在此。

方法

该研究包括具有 IV 期或 IIIB 期 EGFR 突变的非鳞状成年患者。入组后，将患者随机分为实验组（厄洛替尼 150 mg，口服，qd + 贝伐单抗 15 mg/kg，每 21 天静脉注射一次）和对照组（厄洛替尼，口服，qd），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。根据ECOG PS评分和突变类型（外显子19缺失、外显子21突变等）进行分层分析。主要终点是研究者评估（IA）和独立审查委员会（BICR）评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、生活质量（QoL）、IA和BICR评估的客观缓解率（ORR）、和安全性。

结果

2016年4月11日至2019年2月27日，160名患者参与随机分组，厄洛替尼+贝伐单抗和单独厄洛替尼各组80名患者（图<@入组患者基线特征见表1。值得注意的是，厄洛替尼组有既往或现在吸烟史的患者比例（n=43, 53.8%）明显高于厄洛替尼+贝伐单抗组（n=34, 4 2.5%)。

图1实验设计流程。

中位随访 36.3 个月后，本研究共报告了 140 例 PFS 事件（87.5%）：厄洛替尼组 72 例（90.0%），厄洛替尼+贝伐单抗组68例（85.0%）。厄洛替尼和厄洛替尼+贝伐单抗组患者的中位 IA-PFS 分别为 9.6 个月和 15.4 个月（图 2A）。多因素分析结果也证实厄洛替尼+贝伐单抗组在IA-PFS方面具有统计学显着优势（HR= 0.66, 95%CI: 0.47-0. 92; P=0.015)。BICR-PFS分析也证实了这一结果（图2B，表1）。

图 2 IA-PFS (2A)、BICR-PFS (2B) 和中位 OS (2C) 结果。

表 1 入组患者的基线特征

本研究共报告90例（56.3%）死亡：厄洛替尼组49例（61.3%），单独厄洛替尼+贝伐单抗组41例阻力组 (51.3%)。厄洛替尼组中位 OS 为 22.8 个月（95% CI：18.3-33.0)，而厄洛替尼 + 贝伐单抗为 33.@ >3 个月（图 2C）。多因素分析显示，两组的 OS 差异无统计学意义（HR= 0.72, 95% CI：0.47–1. 10；P=0.133.5@>.

不同亚组患者的PFS和OS结果如图3所示。探索性亚组分析显示，有吸烟史的患者更能获得IA-PFS（P= 0.0323.7 @>和OS（P=0.）来自实验组联合治疗模型@>0073.9@>的好处。对于有吸烟史的患者，厄洛替尼加贝伐单抗和单独厄洛替尼的IA-PFS为16.9 个月和 8.8 个月，OS 分别为 35.3 个月和 19.7 个月（图 0.4@>.BICR-PFS 亚组分析也证实，不同EGFR突变类型患者的PFS和OS无显着差异。

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图3 PFS和OS的亚组分析结果。

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图4不同吸烟史患者的PFS和OS结果。

厄洛替尼组和厄洛替尼+贝伐单抗组分别有 76 名 (95.0%) 和 74 名 (92.5%) 患者完成了基线生活质量 (Qol) 问卷。对于所有的生活质量项目，两组之间的反应率没有统计学上的显着差异。两组在功能恶化时间和症状量表上相似，而仅厄洛替尼组在咳嗽和口腔疼痛方面更好。

在疗效评估方面，根据研究者评估，有 40 (50.0%) 和 56 (7 0.0%) 患者被评估为完全（CR）或部分缓解（公关）。 BICR-ORR 分析再次证实了上述结果。厄洛替尼组中的一名患者缺少治疗信息，因此被排除在依从性分析之外。厄洛替尼组和厄洛替尼+贝伐单抗组的中位治疗时间分别为 9.3 个月和 14.4 个月；中位治疗时间为 14.2 个月。经历至少一次剂量减少或治疗延迟的患者比例在两组中相似。在数据截止时，10 名患者仍在接受治疗（厄洛替尼组 1 名，1.3%；厄洛替尼+贝伐单抗组 9 名，11.3%）。厄洛替尼停药的主要原因是疾病进展，而厄洛替尼组有 13 (16.5%) 和 11 (16.5%) 患者和 11 (1 3.@ >8%) 患者因毒性停用厄洛替尼。另有 24 名患者 (30.0%) 因毒性停用贝伐单抗。

在研究结束时，分别有 56 (71.8%) 和 49 (69.0) 厄洛替尼和厄洛替尼+贝伐单抗患者。 %) 患者接受二线治疗。两组接受奥希替尼二线治疗的患者分别为32例（57.1%）和24例（49.0%）。

在安全性方面，厄洛替尼组1例患者治疗信息缺失，被排除在安全性分析之外（图1）。厄洛替尼组和厄洛替尼+贝伐克严重不良事件（45 vs 30），严重不良反应发现或可能与研究药物相关的事件（9/45, 20.0% vs 1/30, 3.3%）显着高于仅厄洛替尼组。总共 8本研究记录了致命的不良事件（厄洛替尼组 [5.0%]，厄洛替尼 + 贝伐单抗组 [5.0%] 中的 4 例），但厄洛替尼 + 贝伐单抗组中只有 1 例患者因颅内出血死亡者被认为与研究治疗有关。

厄洛替尼组和厄洛替尼+贝伐单抗组分别有 39 名 (49%) 和 45 名 (56%) 患者发生 3 级以上不良事件。两组最常见的不良事件是皮疹（厄洛替尼组 73 例，92%；厄洛替尼+贝伐单抗组 70 例，88%）和腹泻（47 例 59%，56 例 70%）。 ）。在厄洛替尼+贝伐单抗组中，高血压（任何级别：50% vs 18%；3+级：24% vs 5%）、皮疹（3+级：31% vs 14%）、血栓栓塞事件（任何级别：11%比 4%）和蛋白尿（任何级别：23% 比 6%）更常见。

结论

厄洛替尼联合贝伐单抗可显着改善意大利EGFR突变晚期非鳞癌患者的PFS，可作为不能接受奥希替尼患者的一线补充。与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合贝伐单抗的毒性反应发生率较高，但总体安全性可控，未发生意外安全事件。

参考文献

1. 濑户 T、加藤 T、M 等。或使用 as -line in with non-non-cell lung EGFR (): an open-, , , 2 。 . 2014 年 10 月；15 (11):1236-44. doi: 10.1016/-2045(14)-X.

2. N、濑户 T、M 等。 plus vs as - EGFR - 非非非细胞肺：-up of the .肺 。 2020 年 11 月 20 日；151:20-2 4. doi: 10.1016/j..2020.11.020.

3. Y、T、H 等。加上 , , EGFR- 非细胞肺 (): 一个开放的, , , 3 。医学。 2022年1月；10(1):72-82. doi: 10.1016/-2600(21)-1.

4. 周Q，徐CR，Y，等。加上 , EGFR-, (-): A 3 。细胞。 2021 年 9 月 13 日；39(9):1279-129 1.e3. doi: 10.1016/ell.2021.07. 005.

5. MC、L、MC 等。与EGFR-非细胞肺一样。 (2023.5@>,doi:

的III.,